【科学普及】NMDA受体与大脑疾病
原创 徐洪威，陈椰林 细胞世界
作者简介：
徐洪威：中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心在读研究生
陈椰林：中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心研究员
神经系统中的神经元通过接收、整合、传递信号来调控我们的生命活动。
具体而言，神经元之间主要通过突触来传递化学信号，突触前神经元被激活后会释放化学分子至突触间隙——这种化学分子就是神经递质。神经递质在突触间隙扩散至突触后神经元，像钥匙一样精确地与突触后神经元上的受体“锁”结合，激活受体分子，引起突触后神经元一系列电生理以及生化反应，从而实现信号的传递。有些神经递质传递兴奋性信号，引起突触后神经元的激活；而有的神经递质传递抑制性信号，抑制突触后神经元的活动。
神经元之间突触的示意图 （图片来源：Wikipedia）哺乳动物中枢神经系统中含量最高、分布最广的兴奋性神经递质是谷氨酸。谷氨酸受体分为代谢型受体和离子通道型受体两大类，其中离子通道型谷氨酸受体是介导快速兴奋性突触传递的关键受体，分布广泛，类型多样且功能重要。多种脑疾病，都和离子通道型谷氨酸受体受损或功能异常息息相关。
今天我们要介绍的主角NMDA受体，就是离子通道型谷氨酸受体中最重要的受体类型之一。
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为何神经科学家总盯着NMDA受体
NMDA受体全称为N-甲基-D-天冬氨酸受体，在脑内广泛分布。当NMDA受体被激活时，NMDA受体的构象会发生变化，导致离子通道打开，从而使钠离子、钾离子和钙离子等阳离子穿过该受体，进入并去极化细胞。分子结构上，NMDA受体是异四聚体，由GluN1、GluN2（A-D）和GluN3（A-B）不同亚基组成。有意思的发现是，不同脑区NMDA受体亚基组成并不一样，存在明显差异 [1, 2]。不同亚基介导的电流形式不同，因此其功能也是有差别的。
由于其在中枢神经系统的重要性，NMDA受体自约40年前被发现以来一直是神经科学家研究的重要方向。
突触谷氨酸受体示意图（改自Kalia et al., 2008, The Lancet Neurology.）[3]NMDA受体作为一种谷氨酸受体参与着神经元间兴奋性信号的传递。NMDA受体的激活会引起钙离子内流。钙离子是细胞最能干的“邮递员”之一，能把“消息”传递给胞内的钙结合蛋白，启动下游信号传递。NMDA受体引起的钙离子内流会引发一系列重要的级联反应，参与对突触可塑性、神经系统发育、疼痛感知等多种生命活动的调控[4]。
可以这么说，突触可塑性是我们大脑学习和记忆的功能基础。神经元之间的突触连接能调控我们的记忆，当新的记忆建立时，一些神经元间的突触连接会增强；而突触连接的减弱或者消失可能会导致我们失去某些原有的记忆。研究表明，随着年龄增长，NMDA受体功能会下降，导致对突触可塑性调节能力的下降，这是我们学习和记忆能力随着年龄增长下降的原因之一。
但另一方面，NMDA受体的过度激活也会带来不好的影响。过量的谷氨酸具有神经毒性，会过度激活位于突触之外的NMDA受体，导致细胞内钙离子浓度异常升高，触发一系列有害的生化反应，包括线粒体功能损伤、氧化应激和神经元死亡等[5]。这种神经毒性被称为兴奋性毒性。
因此，维持NMDA受体功能的正常稳态对机体健康十分重要。
过量谷氨酸引起兴奋性毒性示意图（改自Zhou et al., 2014, Neuroscientist.）[6]02
NMDA受体与脑疾病
NMDA受体在大脑信号传导调控中发挥着不可或缺的作用，任何导致NMDA受体功能异常（功能低下或过度激活）的因素都可能促进相关疾病的发生[7, 8]。神经系统疾病大多发病机制复杂，尚未完全研究清楚，其中多种疾病都与NMDA受体有关。
NMDA受体功能低下相关疾病：
精神分裂症是一种以出现幻觉妄想、动机消失、认知障碍以及日常功能受损等为特征的精神疾病。NMDA受体抑制剂在健康人中使用会引起精神分裂症样症状，而在精神分裂症患者中使用会加剧其症状[9, 10]。大规模人群流行病学研究发现编码NMDA受体某些亚型的基因突变是精神分裂症的一个重要遗传风险因素，而自体免疫产生的NMDA受体抗体会导致具有精神分裂症类似症状的抗NMDA受体脑炎。因此NMDA受体功能低下可能是精神分裂症一个原因。目前，从增强NMDA受体功能入手治疗精神分裂症治疗策略正在测试中。
抗NMDA受体脑炎是一种自身免疫性脑炎，是指身体内会产生针对 NMDA 受体的抗体攻击脑内的NMDA受体，这些抗体会破坏正常的大脑信号传导并导致脑炎。抗NMDA受体脑炎临床症状具有多样性，可导致认知障碍、癫痫发作、运动障碍、自主神经功能紊乱等[11, 12]。
自身产生的抗NMDA受体抗体攻击突触上NMDA受体示意图（图片来源：www.the-scientist.com）
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NMDA受体过度激活相关疾病
抑郁症是一类以情绪低落、兴趣衰退为核心特征的精神疾病。目前最广泛使用的抗抑郁药是选择性血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SSRI/SNRIs）。然而，这些药物存在起效慢、对大约30%抑郁症患者无效、无法降低自杀风险等局限性。NMDA受体的抑制剂氯胺酮（ketamine）能在抑郁症患者和动物模型中产生快速且持久的抗抑郁作用，且对难治性抑郁症也有不错的治疗效果[13]。与氯胺酮类似的是，NMDA受体的其它抑制剂如PCP和MK-801也在人或动物模型中产生快速抗抑郁作用。艾斯氯胺酮（s-ketamine）是氯胺酮的右旋对映体，与氯胺酮有着相似的药理学特点，其效能更高且副作用更少。Spravato（有效成分为艾斯氯胺酮）是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一种速效抗抑郁药，是难治型抑郁症患者和有自杀倾向患者的一个选择。
Spravato：以艾斯氯胺酮为有效成分的鼻吸入式抗抑郁药（图片来源：www.spravato.com）
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），又称为老年痴呆，是一种与年龄相关的神经退行性疾病，临床表现为认知功能障碍、记忆力丧失、出现妄想、行为和个性改变等。Aβ级联假说是最被研究者广泛认可，且是目前唯一在临床试验中被证明的的AD致病机制假说。该假说认为大脑中Aβ的过度产生和异常聚集是一系列严重而缓慢病变的起始原因。Aβ可能通过影响NMDA受体调控的突触可塑性对记忆认知能力造成损害。同时NMDA受体过度激活引发的兴奋性毒性与AD脑中神经元死亡相关。美金刚（memantine）是一种非竞争性 NMDA 受体抑制剂，被批准用于中度至重度 AD 治疗[14]。它已被广泛用于缓解 AD 患者的症状并提高生活质量，但它不能改善AD患者的过度躁动及脑萎缩，也不能像Aβ抗体药物一样改变AD的恶化进程。
在亨廷顿舞蹈症（一种遗传性神经退行性疾病，该疾病会导致肌肉协调能力和认知能力下降）、脑损伤（如中风、创伤性脑损伤）等疾病中也发现了NMDA受体过度激活所产生的兴奋性毒性。
04
总结
NMDA受体发挥着多种生理作用，参与对突触可塑性、神经系统发育、疼痛感知等多种生命活动的调控。NMDA受体功能低下则无法发挥正常生理功能，而过度激活的NMDA受体会引起兴奋性毒性。NMDA受体的功能无论是异常下降，还是异常上升，都会引起相关脑疾病的发生。
因此，NMDA受体的抑制剂和增强剂都有潜力被开发为相关大脑疾病的治疗药物，开发新型靶向NMDA受体的药物在治疗与预防相关大脑疾病上具有巨大的潜力。
参考文献
Monyer, H., et al., Developmental and regional expression in the rat brain and functional properties of four NMDA receptors. Neuron, 1994. 12(3): p. 529-40.
Akazawa, C., et al., Differential expression of five N-methyl-D-aspartate receptor subunit mRNAs in the cerebellum of developing and adult rats. J Comp Neurol, 1994. 347(1): p. 150-60.
Kalia, L.V., S.K. Kalia, and M.W. Salter, NMDA receptors in clinical neurology: excitatory times ahead. The Lancet Neurology, 2008. 7(8): p. 742-755.
Gonzalez, J., et al., NMDARs in neurological diseases: a potential therapeutic target. Int J Neurosci, 2015. 125(5): p. 315-27.
Carvajal, F.J., H.A. Mattison, and W. Cerpa, Role of NMDA Receptor-Mediated Glutamatergic Signaling in Chronic and Acute Neuropathologies. Neural Plast, 2016. 2016: p. 2701526.
Zhou, X., et al., Extrasynaptic NMDA Receptor in Excitotoxicity. The Neuroscientist, 2014. 21(4): p. 337-344.
Paoletti, P., C. Bellone, and Q. Zhou, NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nat Rev Neurosci, 2013. 14(6): p. 383-400.
Lakhan, S.E., M. Caro, and N. Hadzimichalis, NMDA Receptor Activity in Neuropsychiatric Disorders. Frontiers in Psychiatry, 2013. 4.
Zhou, Q. and M. Sheng, NMDA receptors in nervous system diseases. Neuropharmacology, 2013. 74: p. 69-75.
Herzog, L.E., et al., Mouse mutants in schizophrenia risk genes and show EEG abnormalities in common with schizophrenia patients. Translational Psychiatry, 2023. 13(1).
Dalmau, J., NMDA receptor encephalitis and other antibody-mediated disorders of the synapse The 2016 Cotzias Lecture. Neurology, 2016. 87(23): p. 2471-2482.
Wu, C.Y., J.D. Wu, and C.C. Chen, The Association of Ovarian Teratoma and Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis: An Updated Integrative Review. International Journal of Molecular Sciences, 2021. 22(20).
Su, T., et al., GluN2A mediates ketamine-induced rapid antidepressant-like responses. Nature Neuroscience, 2023. 26(10): p. 1751-1761.
Wang, R. and P.H. Reddy, Role of Glutamate and NMDA Receptors in Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis, 2017. 57(4): p. 1041-1048.
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