8种降糖药，糖尿病肾病患者该如何选？
原创 李双喜 常笑健康
糖尿病肾病延缓肾脏病进展最重要的措施就是控制血糖，控制血糖的药物非常多，但是很多药物需要经过肾脏代谢，如果肾脏功能异常，有些降糖药物是需要调整的，要避免因选择了不恰当的降糖药而导致肾脏功能进一步下降。
血糖的控制目标目前仍推荐将糖化血红蛋白（HbA1c）作为DKD患者长期血糖控制情况的评估方式，HbA1c<6%或>9%均会增加心血管及死亡风险。因此，制定糖尿病肾病（DKD）患者的血糖控制目标时，应根据年龄、糖尿病病程、预期寿命、合并症、并发症、低血糖风险等，制定个体化控制目标。
HbA1c 一般控制在7%左右，如果年龄偏大，糖尿病病程较长，预期寿命比较短，低血糖的发生风险比较高，合并症或并发症比较严重的患者，应适当放松血糖的控制。
降糖药物的选择
2021 中国糖尿病肾病防治指南的建议：
口服降糖药物要根据肾小球滤过率（eGFR）调整降糖药物的剂量：
1
使用口服降糖药物的T2DM患者应根据eGFR调整降糖药物的剂量。
2
确诊DKD的T2DM患者，无论血糖是否达标，若eGFR≥45ml·min⁻⊃1;·（1.73m⊃2;）⁻⊃1;，均推荐使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）以延缓DKD进展。
3
对于无法使用SGLT2i或使用后血糖仍不达标的T2DM患者，推荐使用具有延缓DKD进展证据的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。
二甲双胍二甲双胍是2型糖尿病患者首选降糖药物，主要以原形通过肾小管经尿液排出，本身对肾脏没有损伤。研究证实二甲双胍治疗可使糖尿病患者10年间全因死亡风险降低27%。
糖尿病肾病患者在服用二甲双胍期间应注意监测eGFR，并根据eGFR及时调整二甲双胍的用量。当eGFR<60ml·min⁻⊃1;·（1.73m⊃2;）⁻⊃1;时需减量使用（如CKD G3a 期1500mg/d、CKD G3b 期1000mg/d）；eGFR<30ml·min⁻⊃1;·（1.73m⊃2;）⁻⊃1;时禁忌使用二甲双胍。
在患者接受二甲双胍治疗4年以上后，需监测维生素B12缺乏症的情况。
既有降糖作用同时又可以保护肾脏的药物：
SGL2i和GLP-RA
SGL2i：
SGL2i类药物具有明确的肾脏和心脏保护作用，且独立于降糖作用。因此SGL2i也可用于无糖尿病的心衰和有蛋白尿的肾脏病患者。SGL2i是糖尿病肾病患者的一线选择治疗药物。
SGLT2i可使T2DM患者的肾脏复合终点风险下降 33%，即使在CKD 3b 期患者中也可获益。在一项真实世界研究中，SGLT2i可使肾脏复合终点（eGFR较基线降低≥50%、ESRD）风险下降51%。目前我国上市的SGL2i有达格列净、恩格列净和卡格列净。其中达格列净在临床上应用尤为广泛。
尽管SGLT2i的降糖作用随肾功能下降而减弱，通常在eGFR<45ml·min⁻⊃1;·（1.73m⊃2;）⁻⊃1;时不建议使用，eGFR<30ml·min⁻⊃1;·（1.73m⊃2;）⁻⊃1;时停止使用 ，但 DAPA-CKD研究中达格列净在eGFR25~45ml·min⁻⊃1;·（1.73m⊃2;）⁻⊃1;时降低了肾脏终点风险37%。因此在eGFR＞25ml·min⁻⊃1;·（1.73m⊃2;）⁻⊃1;可应用达格列净。SGLT2i的不良反应主要包括泌尿生殖系统感染及血容量降低相关的不良反应。此外，对于酮症酸中毒高风险患者应尽量避免使用此类药物。
GLP-1 RA：
对于糖尿病肾病患者，尽管使用了二甲双胍和SGLT2i（达格列净）治疗，但仍没有达到个体化血糖目标，或不能使用这些药物的患者，建议使用长效GLP-1 RA。GLP-1RA药物有利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽等。
GLP-1 RA应用时需注意以下几点：
为了减少胃肠道副作用，从低剂量的GLP-1 RA开始，然后缓慢滴定。
GLP-1 RA不应与二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂联合使用。
当GLP-1 RA单独使用时，发生低血糖的风险一般较低，但当GLP-1 RA与磺脲类药物或胰岛素等其他药物同时使用时，风险会增加。磺酰脲类药物和/或胰岛素的剂量可能需要减少。
GLP-1 RA可优先用于肥胖的糖尿病肾病患者，促进减肥。
二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）目前国内上市的DPP-4i包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀及阿格列汀。利格列汀主要通过肝肠系统清除，CKD患者使用时无需调整剂量，可安全使用。
胰岛素促分泌剂
胰岛素促分泌剂包括磺脲类（如格列美脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等）和格列奈类（如瑞格列奈、那格列奈等）。由于磺脲类药物促进胰岛素分泌而增加低血糖风险，应注意加强血糖监测。
α⁃糖苷酶抑制剂
国内上市的α⁃糖苷酶抑制剂主要包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。当eGFR<25ml· min⁻⊃1;·（1.73m⊃2;）⁻⊃1;时禁用阿卡波糖和米格列醇，eGFR<30ml·min⁻⊃1;·（1.73m⊃2;）⁻⊃1;时慎用伏格列波糖。
噻唑烷二酮类
（thiazolidinedione，TZD）
TZD类主要包括罗格列酮和吡格列酮，在肾损害时无需调整剂量。但由于TZD有增加水钠潴留的风险，增加心衰风险，因此心功能异常的患者禁用。
胰岛素推荐对所有妊娠期、青少年、儿童糖尿病肾病患者、I型糖尿病患者和口服药疗效不佳或不能使用口服药物的2型糖尿病患者应使用胰岛素治疗。对于采用胰岛素治疗的2型糖尿病合并肾脏病患者优先选用短效或速效剂型，同时密切监测血糖，避免低血糖。
一般在CKD G3~4期时胰岛素用量减少25%，CKDG5期时需进一步减少50%。血液透析患者中，透析当日的胰岛素用量减少25%可有效控制血糖并减少低血糖发生风险。
糖尿病肾病患者选择降糖药物治疗时需要根据肾脏功能分期进行选择或调整剂量，避免因服用降糖药物加重肾脏损伤。
对糖尿病肾病患者，在肾脏功能允许的情况下，二甲双胍和SGL2i（达格列净）作为一线治疗，肥胖的患者优先选择GLP-1RA（利拉鲁肽）。
降糖药物种类繁多，每种药物的作用机理和注意事项不同。因此，糖尿病肾病患者建议至内分泌科和肾内科就诊，由两个科室的医生共同决策最优的降糖方案。
本文图片来源：摄图网
作者介绍
李双喜
海军军医大学第一附属医院
肾内科 副主任医师
简介：医学博士，住院医师规培导师。擅长慢性肾脏病的防治，原发性及继发性肾炎肾病的诊治，终末期肾脏病的替代治疗。现担任中国老年保健医学研究会老年肾病防治分会委员，上海市杨浦区医学会第八届理事会肾脏病专业委员会委员。发表多篇学术论文，所在团队获得上海医学科技奖二等奖，获得2022年肾脏病诊疗思维大赛一等奖。