重磅揭秘，北京大学发现非小细胞肺癌发病新机制
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作者：Jerry
导读：非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最常见的类型，在全球范围内具有较高的发病率和死亡率。尽管BARX1表达失调已被证明与包括NSCLC在内的恶性肿瘤相关，但其潜在机制仍不清楚。
近日，北京大学研究人员在知名期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“ZFP36 loss-mediated BARX1 stabilization promotes malignant phenotypes by transactivating master oncogenes in NSCLC”的研究论文，在该研究中，研究人员发现BARX1是肺鳞状细胞癌和腺癌中常见的差异表达基因。重要的是，研究人员发现了BARX1调控背后的新机制，其中ZFP36与BARX1 mRNA的3'UTR相互作用，介导其不稳定。ZFP36缺失导致BARX1表达上调，进而促进NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，BARX1基因的敲除抑制了小鼠异种移植物的致瘤性。研究人员证明BARX1通过反激活一组参与细胞周期、DNA合成和转移的主癌基因来促进恶性表型。总的来说，本研究提供了BARX1在非小细胞肺癌中的作用机制，有助于更好地了解非小细胞肺癌的发病机制。
https://www.nature.com/articles/s41419-023-06044-z
研究背景
01
肺癌是全球癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的亚型，约占所有肺癌的85%，包括肺腺癌(LUAD)、肺鳞状细胞癌(LUSC)和大细胞癌(LCLC)。大多数NSCLC患者被诊断为晚期，通常伴有转移性疾病，导致预后差，总生存期短。因此，深入了解非小细胞肺癌肿瘤发生和转移的机制对于开发更有效的非小细胞肺癌诊断方法和治疗方法至关重要。
NSCLC是一种高度异质性的疾病，肿瘤细胞和免疫细胞的共同作用已得到公认。基于转录组的癌症亚型分型通过聚类识别出不同的亚型。然而，非肿瘤成分通常被忽略。ESTIMATE(使用表达数据估计恶性肿瘤组织中的间质和免疫细胞)的发展不仅可以推断肿瘤组织中浸润的间质和免疫细胞的水平，而且可以使用基因表达数据推断肿瘤的纯度。越来越多的证据表明，ESTIMATE评分与患者的生存、转移和复发密切相关，可作为肿瘤预后的预测指标。
(BARX1)基因最初被鉴定为编码同源盒转录因子(TF)，在胃、肠、脾、牙齿和食管等器官的形成和发育中发挥关键作用。近年来，BARX1在肿瘤发生发展中的作用备受关注。一项研究表明，BARX1在人肝细胞癌(HCC)组织中显著下调，并与不良预后相关。然而，越来越多的证据表明，BARX1的表达上调与肿瘤的发生相关。总之，研究表明BARX1的失调可能促进肿瘤的发生。然而，人们对其背后的机制知之甚少。
ZFP36先前被描述为一种肿瘤抑制因子，其表达在人类癌细胞系和各种类型的癌症中下调或缺失，如前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肝细胞癌(HCC)、恶性黑色素瘤和恶性胶质瘤。然而，ZFP36在NSCLC中的抑制作用尚不清楚，ZFP36与BARX1之间的功能联系也尚不明确。
研究过程及发现
02
最近的研究表明，BARX1在子宫内膜癌(EC)和肾透明细胞癌(ccRCC)组织中高表达并发挥致癌作用。然而，目前对BARX1的促癌机制了解较少，BARX1在肿瘤发生过程中失调的机制尚未见报道。
在本研究中，研究人员发现BARX1是一个在肺鳞癌和肺腺癌中高表达的共同DEG。此外，研究人员还验证了BARX1在肺鳞癌和肺腺癌组织以及几个NSCLC细胞系中的过表达。研究人员发现了一种调节BARX1基因表达的新机制，即RBP ZFP36与BARX1 mRNA的3'UTR相互作用从而介导其不稳定。随后，通过ZFP36抑制BARX1导致BARX1下游靶点的下调，从而抑制NSCLC细胞的体外增殖，迁移和侵袭，以及小鼠移植瘤的成瘤性。这些数据为BARX1在NSCLC中的作用机制提供了新的见解，并有助于更好地理解NSCLC的发病机制。
本研究中，研究人员证明了ZFP36对BARX1基因表达的转录后调控作用。真核生物的基因调控可发生在染色质重塑、转录、转录后和翻译等多个环节。总体而言，ZFP36水平在严格精确的控制下处于动态平衡状态，并在体内对外界刺激反应迅速。
在本研究中，研究人员展示了ZFP36 和 BARX1这两个分子之间的物理和功能相互作用。基于ZFP36和BARX1在肺癌组织和非小细胞肺癌细胞系中的物理和功能相互作用，研究人员认为ZFP36在非小细胞肺癌的发展中发挥抑制作用，BARX1在癌变过程中的失调可能归因于ZFP36的缺失。体内肿瘤异种移植实验进一步证实了这种功能相互作用，表明BARX1过表达促进了肿瘤进展，重要的是，ZFP36在体内显著减弱了BARX1介导的肿瘤进展。
研究人员还发现BARX1与CDC20、CDC45、TRIM37和MMP-9基因的启动子结合，激活它们的表达，敲低BARX1可显著降低它们的mRNA水平。因此，研究人员得出结论，BARX1可激活CDC20、CDC45、TRIM37和MMP-9基因，从而促进肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，这是由于这些基因在细胞周期进程、DNA合成及其与癌变的关联中发挥了功能作用。
ZFP36在NSCLC中调控BARX1的作用示意图
研究意义
03
总之，研究人员确定BARX1是一种在非小细胞肺癌组织和细胞系中高度表达的致癌转录因子。研究发现BARX1在NSCLC中的失调可归因于RBP ZFP36的缺失，该RBP ZFP36结合BARX1 mRNA的3'UTR介导其不稳定。高表达BARX1可反激活其下游基因CDC20、CDC45、TRIM37和MMP-9，最终促进NSCLC细胞的生长、增殖、迁移和侵袭。这些数据可能进一步揭示BARX1在非小细胞肺癌中的作用机制，有助于更好地了解非小细胞肺癌的发病机制，开发潜在的预后生物标志物或治疗靶点。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-023-06044-z
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。