ASCO观察｜ADC抗体偶联“王者荣耀”，掀中国药企出海潮
【编者按】当地时间6月2日至6日，全球医药界瞩目的焦点莫过于已有50年历史的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会。为期五天的会议，吸引了超过四万人现场出席，风头不逊于隔壁体育场周末同时上演的流行巨星泰勒·斯威夫特（Taylor Swift）演唱会。
在患者临床数据的海洋里，跨国大型药企携重磅产品捉对厮杀，继续争取拓展肿瘤适应症，和相应的市场规模；中国创新药企更多地登上世界舞台，上演竞争与合作的好戏。
免疫疗法角逐辅助/新辅助治疗，“当红炸子鸡”抗体偶联（ADC）展现泛癌种治疗潜力，Car-T细胞疗法跻身早期癌症治疗选择，加之多个“first in class”（同类首创）药物，有望改写临床标准治疗方案，为肿瘤患者带去新的希望。
澎湃科技盘点ASCO 2023年会的重磅热点，分析肿瘤医药研发最新趋势。
当地时间6月2日至6日，全球医药界瞩目的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会召开。
跨国药企阿斯利康（AZN.US）与日本老牌药企第一三共（4568.T）联合开发的第三代ADC（Antibody-Drug Conjugate，抗体偶联）明星药物Enhertu（DS-8201），在ASCO年会上展现新一代“王者风范”。继乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌之后，Enhertu再对6个新的癌种显示出治疗潜力，离“接班”PD-1抑制剂、成为下一代“广谱”抗癌药又近了一步。
随着Enhertu的横空出世，沉寂多年的ADC研发变得炙手可热，尤以Enhertu为代表的HER2（人表皮生长因子受体-2）靶点竞争最为激烈。截至2023年3月底，全球在研ADC药物近700个，正在进行的ADC临床试验至少1400项。其中，超过30款HER2 ADC药物进入临床阶段——面对如此内卷的赛道，有多家中国创新药企被劝退，暂停同类管线，转而探索新的靶点机遇。
如今，借着ADC大热的东风，中国创新药企出海潮也在加速。澎湃科技记者梳理发现，今年以来，已有8家中国药企的9款ADC产品达成出海交易，而去年全年只有4家药企16款产品。
在整个出海潮中，科伦药业（002422.SZ）子公司科伦博泰因三度携手默沙东（MRK.US）而备受关注，去年底的最后一次交易直接打包了7个ADC产品，三笔交易大单总额超过118亿美元。6月4日，科伦博泰更是以3个多月的“神速”通过香港交易所聆讯，港股上市在即。此次科伦博泰入选ASCO大会口头报告的SKB264，便是最早授权默沙东的ADC产品，一展中国创新药企“黑马”之姿。
女性患者的“新福音”
6月5日，阿斯利康宣布了Enhertu治疗实体瘤的 DESTINY-PanTumor02 二期临床试验数据。结果显示，这款靶向HER2的药物，有效缩小了子宫内膜、宫颈、卵巢、膀胱和胆道的肿瘤，唯独HER2表达较低的胰腺癌客观缓解率（ORR）不高。总体上，有37%患者肿瘤缩小或消失，其中近一半的人在一年后治疗仍然有效。
安全性上，有20名患者（7.5%）出现了间质性肺病（ILD）或肺炎，其中1例死于ILD。这是一种已知与Enhertu 治疗相关的副作用。
在卵巢癌治疗方面，Enhertu将向另一款ADC药物发起挑战。去年11月，美国生物技术公司 ImmunoGen（IMGN.US）的Elahere获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准上市。它是七年来首个治疗晚期卵巢癌的疗法，首次在铂类耐药卵巢癌患者上显示带来总生存期改善。2020年10月，华东医药（000963.SZ）以超3亿美元获得了该药在大中华区的独家开发和商业化权益。
ImmunoGen在本次ASCO大会上展示了相关三期临床试验的完整数据。在FRα（叶酸受体α）阳性且既往接受过1-3线治疗的铂耐药卵巢癌患者中，接受Elahere治疗的患者组客观缓解率为42.3%，中位总生存期（OS）为16.46个月，与研究者选择（IC）的单药化疗组相比，死亡风险降低了33%。
而最新披露的试验数据显示，Enhertu在晚期卵巢癌患者中的客观缓解率达到了45%，40名患者中有18人治疗有效，未来Enhertu有望成为卵巢癌患者新的治疗选择。此外，Enhertu也显示出对晚期子宫内膜癌和宫颈癌不错的治疗潜力，客观缓解率分别达到57.5%和50%。
“这是改变游戏规则的，”阿斯利康顾问委员会成员、俄克拉荷马州斯蒂芬森癌症中心妇科肿瘤学教授凯瑟琳·摩尔（Kathleen Moore）指出，子宫内膜癌患者在使用过免疫检查点抑制剂后，唯一的治疗选择只有化疗，但化疗的客观缓解率较低，只有15%。
值得一提的是，无论患有何种癌症，在所有HER2表达水平最高（IHC 3+）的患者中，试验观察到了61.3%的客观缓解率（ORR），中位缓解持续时间（DoR）翻了一倍，达到22.1个月。
阿斯利康表示，公司正在与监管机构讨论这些数据，它们开启了扩展适应症批准的可能性， Enhertu可以治疗任何含有HER2 蛋白的癌种，无论它起源于身体的哪个部位。
“我们有机会讨论是否可以寻找基于IHC表达水平（注：IHC即免疫组织化学技术，可以检测HER2蛋白表达水平）而不仅仅是基因型的东西。我们需要考虑的是某些个体肿瘤类型的潜在下一步是什么。”阿斯利康癌症负责人苏珊·加尔布雷斯（Susan Galbraith）说。
“魔法子弹”显示泛癌种威力
HER2是乳腺癌常见的肿瘤标志物，此前成就了靶向药赫赛汀，该药通过干扰HER2刺激肿瘤生长的作用，帮助HER2阳性乳腺癌患者实现长期带病生存，甚至临床治愈。然而这类患者在乳腺癌患者中只占约20%，其余80%均为HER2阴性患者，其中又有一半属于HER2低表达乳腺癌。
ADC可以被视作更精准的化疗药，素有“魔法子弹”之称。ADC包括抗体和细胞毒性药物两大部分，并由连接子组合在一起。抗体可以特异性结合肿瘤细胞表面的抗原（如HER2蛋白），被内吞进入肿瘤细胞内部后，释放细胞毒性药物，从而实现精准杀伤肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒性作用，提高治疗效果和耐受性。
正是因为这一特性，即使针对HER2低表达的癌症，Enhertu也取得了显著的疗效。去年8月，美国FDA批准Enhertu 用于治疗无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者，标志着乳腺癌分型从此进入“三分法”时代，HER2低表达可以作为新的乳腺癌分型。
自2019年以来，短短三年时间，Enhertu 不仅重塑乳腺癌治疗格局，还进军胃癌和非小细胞肺癌领域，在美国累计拿下五个适应症。今年下半年，Enhertu在中国国内获批的适应症也有望从HER2阳性乳腺癌拓展到HER2低表达乳腺癌，同时将启动胃癌适应证的上市申请。
此次官宣的DESTINY-PanTumor02研究被称为“篮子试验”（Basket trial）。与传统的临床试验相比，篮子试验更关注基于分子特征而不是特定肿瘤类型的治疗效果，而ADC药物的靶向性质使其能够在存在特定分子标志物的患者中都发挥作用。因此，篮子试验可以快速评估ADC药物在多个肿瘤类型中的疗效，从而加速药物开发和上市。
“肿瘤不必对HER2依赖才能对这种疗法有反应，在这种情况下，HER2充当了化疗的扩展坞。”宾夕法尼亚大学医院（Penn Medicine）的临床肿瘤学家安吉拉·德米歇尔（Angela DeMichele）对本次公布的研究结果表示兴奋，“这几乎就像一个概念证明，我们可以从这些抗体偶联药物中受益，即使抗体结合的东西不是驱动肿瘤生长的东西。”
据《自然》（Nature）杂志发表的一篇文章测算估计，2020年前上市的10款主流ADC产品，到2026年的销售总额将超过164亿美元。其中，由于疗效显著和适应症丰富，Enhertu 预计将以62亿美元的销售额一骑绝尘。
黑马的竞技场，元老的滑铁卢
在靶向HER2的ADC“红海”之外，还有一些潜力靶点，中国创新药企多有布局，如Trop2和Claudin18.2。
科伦博泰就是TROP2 ADC竞争中的一匹黑马，在全球同类产品开发中处于第一梯队。在进入二期临床或之后阶段的三款候选药物中，科伦博泰的SKB264是唯一的国产ADC药物，可与吉利德的Trodelvy、以及阿斯利康/第一三共开发的新药DS-1062（Datopotamab Deruxtecan，Dato-Dxd）一决高下。
在本次ASCO大会上，科伦博泰首次公布了SKB264治疗经治的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的最新试验数据：在11.5个月的随访时间里，39名患者的客观缓解率（ORR）为44%，其中，EGFR 突变患者 ORR 为 60%，而 EGFR 野生型患者ORR也有26%。这一亮眼数据，不输两位对手。在先前不同设计的临床试验中，DS-1062和Trodelvy治疗非小细胞肺癌患者的ORR分别为24%和17%。
不过，ADC药物绝非战无不胜。在本次ASCO大会上，辉瑞“天价并购交易”的主角、ADC“元老”Seagen就遭遇了一场滑铁卢。
2018年3月，在首次获批上市7年后，Adcetris（Seagen研发的全球第一款获批上市的第二代ADC药物）联合AVD方案（阿霉素、长春碱和达卡巴嗪）成为晚期霍奇金淋巴瘤（HL）一线治疗方案。在去年的ADC药物销售排行榜上，Adcetris 力压Enhertu 坐上全球第二的宝座，仅次于罗氏的 HER2 ADC 药物Kadcyla。
如今，百时美施贵宝（BMY.US）的PD-1抑制剂“O药”（Opdivo）对Adcetris的“一线”地位发起了挑战。大会上公布的O药联合AVD方案一线治疗HL的三期临床试验结果显示，和Adcetris联合疗法相比，O药联合疗法可以将HL患者疾病进展或死亡风险降低52%。治疗一年后的无事件生存（PFS）率为94%，也高于对手的84%。其安全性数据也有一定优势。
O药能否笑到最后，还有待后续试验结果，揭晓总生存期（OS）数据这项“金标准”。这也意味着，ADC要真正成为“神药”，仍需不同癌种和最佳靶点的验证。
就像PD-1抑制剂也不是万能的。默沙东的“K药”（Keytruda）和罗氏的 Tecentriq，也可算作本次ASCO大会的失意者。在治疗Tagrisso耐药的EGFR 突变非小细胞肺癌患者方面，K药联合化疗未能取得显著优于单独化疗的效果。罗氏（RHHBY.US）可能更为糟心，Tecentriq联合TKI（酪氨酸激酶）抑制剂Cabometyx治疗肾癌，不仅没有比使用单药更有益，反而还增加了毒性。