张力教授/方文峰教授团队Ⅲ期临床试验：替雷利珠单抗联合化疗作为复发或转移性鼻咽癌的一线治疗

2023-05-27 07:47

上海

生命科学

Life science

2023年5月18日，由中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授团队，在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cancer Cell，在线发表文章“替雷利珠单抗联合化疗一线治疗复发性或转移性鼻咽癌:一项多中心3期临床试验(RATIONALE-309)”，该论文通讯作者为张力教授、方文峰教授；共同一作为：杨云鹏教授、潘健基教授、王晖教授、赵媛媛教授、瞿申红教授、陈念永教授。

RATIONALE-309研究是一项针对复发或转移性鼻咽癌的全球、双盲、Ⅲ期临床试验，对比替雷利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗的效果。在2021年欧洲免疫肿瘤学大会（ESMO IO）上以口头报告的形式发布了中期分析数据，并于2022年ASCO plenary session再次进行了数据更新，此次RATIONALE-309研究在Cancer Cell全文发表，向公众更全面的揭示了研究成果细节，这标志着RATIONALE-309研究再一次得到全球鼻咽癌学术界的认可，也代表了中国学者在鼻咽癌领域做出的又一项杰出贡献。

研究背景

鼻咽癌是一种呈地域性分布的鼻咽部肿瘤，中国鼻咽癌发病人数约占全世界新病例的50%，中国南方地区尤其高发。鼻咽癌患者的总体5年生存率良好，但是复发或远处转移患者的预后较差，目前接受一线标准治疗吉西他滨联合顺铂（GP方案）后，中位PFS 7个月，中位OS 22.1个月，因此该患者人群需要新的治疗策略。鼻咽癌的特征是PD-L1高表达和大量非恶性淋巴细胞的浸润，这使得免疫治疗在鼻咽癌领域成为了一种有前景的治疗选择。

替雷利珠单抗是一种抗PD-1抗体，对PD-1具有高度的亲和力和特异性。而且其Fc段经过了基因工程改造，能够最大限度地减少FcɣR与巨噬细胞的结合，从而消除了抗体依赖的细胞介导吞噬作用，后者是T细胞清除和抗PD-1治疗潜在耐药的机制。前期研究(CTR20160872)显示，替雷利珠单抗单药治疗晚期后线NPC具有初步的抗肿瘤活性，且安全性良好。

研究设计及结果

RATIONALE 309研究(NCT03924986)旨在评估替雷利珠单抗联合GP化疗（吉西他滨和顺铂）一线治疗复发或转移鼻咽癌的疗效和安全性。该研究共纳入263例患者，按1：1随机分入A、B两组进行不同治疗（下图），在疾病进展后，经研究者评估仍适合接受免疫治疗的患者，替雷利珠单抗组可继续接受治疗，安慰剂组可以交叉接受替雷利珠单抗单药治疗，中位随访时间15.5个月。

主要研究终点：独立审查委员会（IRC）评估的意向性分析（ITT）人群无进展生存期（PFS）。

次要终点：研究者评估的PFS、二线无进展生存期PFS2、客观缓解率ORR以及安全性等。

疗效

1.主要研究终点：PFS。与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗联合化疗组PFS显著延长（中位PFS：7.4个月 vs 9.6个月），HR值为0.50 (0.37, 0.68)，提示替雷利珠单抗联合化疗可降低50%的疾病进展或死亡风险。

2.次要终点：PFS2。与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗联合化疗组的PFS2显著延长，HR值为0.38 (0.25, 0.58)，提示替雷利珠单药联合化疗一线使用优于二线使用替雷利珠单抗。

3.次要终点：OS。OS尚不成熟，与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗联合化疗组OS显示延长趋势，HR值为0.60(0.35, 1.01)。

4.次要终点：ORR。替雷利珠单抗联合GP的ORR为69.5%，较化疗组ORR（55.3%）提升了14.2%；CR率为16.0%，较化疗组CR率（6.8%）提升了2.4倍。化疗基础上联合替雷利珠单抗显示更突出的ORR及CR率的提升。

安全性：

免疫相关不良反应（irAE）发生率较低（18.3%），irAE仅为甲减、皮疹、瘙痒、甲亢、和肌炎等，其中≥3级irAE发生率仅为2.3%，这提示替雷利珠单抗安全性优异。

生物标志物：

1.不论PD-L表达水平，对比安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗均显示PFS获益。

2.肿瘤周围的微环境标志物对疗效预测有一定指导作用，其中对于“热肿瘤”的免疫微环境的患者替雷利珠单抗联合化疗PFS获益更大，“热肿瘤”为高免疫细胞表达，包括T细胞、NK细胞、树突状细胞和MHC类型等。

3.具有较高的树突状细胞激活标志物（LAMP3）的患者替雷利珠单抗联合化疗PFS获益更大。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请张力教授进行了专访，请他为大家进一步详细解读。

CellPress：

您认为该研究的亮点是什么？

张力教授：

包括RATIONALE-309，全球已经有三个类似的临床试验，包括CAPTAIN-1ST和JUPITER-02研究。RATIONALE-309研究跟其他两个临床试验相比有两个非常大的特点：首先，安慰剂联合化疗组治疗失败以后，允许患者交叉接受免疫治疗。我们的研究是全球首次尝试回答免疫治疗放在一线好还是放在二线好这个临床比较关切的问题，研究PFS2结果，也再次让我们看到了免疫联合化疗一线使用的重大意义。其次，我们进行了biomaker的探索，RATIONALE-309研究是首次在全球报道了晚期鼻咽癌领域化疗联合免疫治疗在获益人群方面的探索。我们在未来还会不断地探索、验证新的biomaker，通过我们的研究让更多的患者精准地获益。

CellPress：

您认为该研究药物的特点有哪些？

张力教授：

替雷利珠单抗是我国创新企业百济神州独立研发的人源化IgG4单克隆抗体。在研发之初，替雷利珠单抗在结构上进行了改进。替雷利珠单抗与PD-1的结合具有独特的表位，其Fab段与PD-1的结合面与PD-1/L1的结合面大量重合，可更大程度阻断PD-1与PD-L1的结合，对比同类型药物帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，替雷利珠单抗对PD-1的亲和力更高。

此外，替雷利珠单抗Fc段经过基因工程改造，可最大限度地减少与巨噬细胞的结合，去除抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），避免效应T细胞消耗，有效杀伤肿瘤细胞；避免正常组织的损伤，大大降低不良反应，与目前鼻咽癌已获批的PD-1抗体相比是唯一具有该结构优势的单抗，具有一定的结构创新性。

CellPress：

您认为该研究的意义是什么？

张力教授：

鼻咽癌是东南亚地区以及我国南方地区常见的一种恶性肿瘤，目前化疗联合免疫治疗已经成为晚期鼻咽癌的标准治疗。替雷利珠单抗在疗效上显示出显著的缩瘤效果，CR率提高2.4倍，显著改善病人的PFS，目前总生存期（OS）随访时间还不够，但是我们仍然可以看到化疗联合替雷利珠单抗联是可以带了总生存期获益。免疫治疗是一个非常重要的治疗手段，是在化学治疗进入平台期后，医疗技术进步发展的新阶段，而RATIONALE-309的成功这无论对我们医生还是患者而言，都带来了新的希望。随着替雷利珠单抗晚期一线适应症的获批和2023年进入国家医保目录，药物的可及性大大提高，替雷利珠单抗已成为一线治疗复发或转移性鼻咽癌患者的标准治疗，我们希望可以让更多的患者获益。

鼻咽癌作为我国特色、高发肿瘤，随着RATIONALE-309研究详细结果的揭晓，不仅体现了中国自主研发的实力，还体现出中国学者、中国企业的责任与担当，引领全球鼻咽癌治疗领域不断的创新与发展，为全球患者带来福音。

作者介绍

张力

教授

张力，中山大学肿瘤防治中心大内科主任、博导、二级教授、肺癌首席专家，中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员，中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会候任主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员，广东省医学会临床研究学分会主任委员，广东省临床医学会精准医学分会主任委员。

方文峰

教授

方文峰，中山大学附属肿瘤医院, 主任医师，博士研究生导师。曾赴美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）、美国伊利诺伊大学芝加哥分校进修、学习。“广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”“广东省杰出青年医学人才”“广州市珠江科技新星”、CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员、CSCO鼻咽癌专业委员会委员、中国抗癌协会肺癌专业委员会委员、广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员、广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员。研究方向为肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究，主要课题有主持国家重大研发计划（子课题）、国自然（5项），代表文章：JCO、Lancet Oncology（2篇，2021，2018），Molecular Cancer, Nature Communications, J Thorac Oncol, Clinical Cancer Research, JITC。

杨云鹏

教授

杨云鹏，中山大学肿瘤防治中心内科主任医师、主诊教授，CSCO神经系统肿瘤专家委员会副主任委员/秘书长，CSCO免疫治疗专家委员会常务委员，CSCO青年专家委员会委员，CSCO血管靶向专家委员会委员，广东省抗癌协会化疗委员会青委会主任委员，主持国自然2项，第一/并列第一作者论文发表于Lancet, Lancet Oncology,Lancet Respiratory Medicine, Journal of Thoracic Oncology。

潘健基

教授

潘健基，福建省肿瘤医院放射肿瘤学科首席专家，享受政府津贴专家，主任医师，福建医科大学教授，博士/硕士生导师，中华医学会放射肿瘤治疗学分会前副主委，中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会名誉主委中国抗癌协会放射肿瘤治疗学专业委员会常委、中国医师协会肿瘤医师分会常委、福建省医学会放射肿瘤学分会名誉主委、福建省抗癌协会鼻咽癌专业委员会名誉主委、福建省核学会理事长福建省抗癌协会副理事长、福建省医学会常委首届国家名医高峰论坛“国之名医•卓越建树”等荣誉称号。《中华放射肿瘤学杂志》副主编，获多项国家级及省部级科技成果奖，获国家科技部十二五重大项目和国基金委重点和面上项目、卫生部以及省科委等多项课题资助。

王晖

教授

王晖，湖南省肿瘤医院党委委员，副院长，主任医师，博士，博士生导师。全国五一劳动奖章获得者，国务院特殊津贴专家，湖南省卫生健康高层次领军人才，国家肿瘤质控中心放射肿瘤质控专家委员会委员，中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会常务委员，中华医学会放射肿瘤治疗学分会委员，中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌、食管癌专家委员会委员，肿瘤放射治疗转化医学湖南省重点实验室主任，湖南省抗癌协会放疗专业委员会主任委员，湖南省抗癌协会常务理事，湖南省医学会常务理事，湖南省医学会放射肿瘤专业委员会候任主任委员，湖南省医学会肿瘤学专业委员会副主任委员。

赵媛媛

教授

赵媛媛，中山大学肿瘤防治中心内科博士，副主任医师，硕士生导师，中国抗癌协会安宁疗护专业委员会委员，广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员，广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会常委，广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会常委，广东省临床医学学会精准医疗专业委员会委员，广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专业委员会委员。

瞿申红

教授

瞿申红，主任医师，留美博士后，博士生导师。广西自治区人民医院耳鼻咽喉头颈科主任，广西鼻咽癌临床研究中心主任。毕业于中山大学，获耳鼻咽喉专业博士学位，先后在美国纽约州立大学、宾夕法尼亚大学、迈阿密大学做博士后、访问学者和专科医师训练。先后任中国医疗保健促进会耳鼻咽喉头颈外科分会广西组长、中国人体科技促进会鼻咽癌专业委员会副主任委员、中国中西医结合耳鼻咽喉头颈外科变态反应专业委员会常务委员、广西医学会耳鼻咽喉头颈外科分会副主任委员、广西中西医结合耳鼻咽喉头颈外科分会副主任委员、广西儿童耳鼻咽喉头颈外科分会副主任委员，广西科技厅评审专家。对耳鼻咽喉头颈外科疾病诊断和治疗具有丰富的临床经验和扎实的专业理论知识，尤其擅长鼻咽颅底、耳侧颅底外科，完成各类复杂疑难手术近千例，多项技术填补本地区空白。主持国家自然科学基金2项，广西自然科学基金项目和重点研发项目各1项；在SCI和核心期刊发表专业论文30多篇，参译专著一部。

陈念永

教授

陈念永，主任医师，博士生导师，四川大学华西医院肿瘤中心头颈肿瘤科主任，国家卫生健康委肿瘤规范治疗专家组成员；国家科学技术奖励评审专家；中国医师协会放射肿瘤治疗分会委员；中国生物医学工程学会精确放疗技术分会副主任委员/继教秘书长；中国生物医学工程学会精确放疗技术分会头颈部肿瘤学组主任委员；四川省医学会肿瘤专业委员会副主任委员；四川省医师协会放射肿瘤医师分会会长；四川省抗癌协会鼻咽癌专业委员会副主任委员。