【前沿科普】有趣的糖科学史#3“吾血之血”
以下文章来源于谢然课题组 ，作者XR
谢然课题组.
课题组文献阅读共享及科普平台
血液是流淌于人体中神秘的长河，它代表最为强大的生命力，昭示着盛开与凋零，生存与死亡。世界上多种文明都对血管中汩汩流淌的物质及其在生命中的神秘作用感到好奇（图1）。在美洲印第安人的各种文化中，血液代表生育力和打破禁忌和恐惧；玛雅文化中的羽蛇神（Feathered Serpent）崇拜和活人血祭；古巴比伦创世史诗《埃努玛·埃利什》（Enuma Elish）描绘了马尔杜克(Merodach)杀死金固（Qingu）,并以其鲜血创造了人类；刚果埃菲人(Efe)则认为上帝在人形土壤中覆以皮肤，注入血液，创造了第一个人类Baatsi。毋庸置疑，生命的起源需要强大而重要的血液。
图1 羽蛇神，马尔杜克和艾菲人的“上帝”。鸿蒙初始的人类对血液充满了敬畏和渴望，同时又因为认知的局限、愚昧和野蛮，做出了一系列现在看来匪夷所思的行为：以都铎王朝玛丽一世为原型的“血腥玛丽”据传需每日饮用和沐浴年轻女仆的鲜血以保持美丽的容颜；《南史》记载，南朝梁武帝萧衍之子萧综的母亲吴氏本是齐废帝萧宝卷的宫人，得幸于萧衍后立为淑媛，七月后诞下萧综，宫中多疑，但萧衍却不疑。萧综秘立齐朝七庙，又微服拜谒齐明帝陵，暗地发掘萧宝卷的墓葬取出遗骨，割破手臂，将血滴到遗骨上，结果血渗入了骨骸。随后又秘密杀死自己在西州所生刚满月的次子，取其骨验之。萧综自此相信确为萧宝卷的遗腹子。后来萧综投奔北魏，改名萧缵，并表示要为东昏侯服丧三年。其实骨殖在软组织腐败后，表面的自然腐蚀别说是血，恐怕水滴也能沁湿；哪怕是动物尸骨，也能来一场“滴骨认亲”。有趣的是，古人后来还发明了一种名为“合血法”的滴血认亲形式，在影视作品《九品芝麻官》《后宫甄嬛传》中已经有了生动的演绎（图2）。按现代法医学理论分析，这些方法明显缺乏科学依据。
图2 “鸡尾酒会今犹在，不见当年血玛丽。”“莫不如来一场—滴血认亲。”对血液的系统性研究始于公元2世纪，古罗马医生盖伦（Claudius Galen）发现动脉里有血液，并认为人体心室里右心室的血液可通过小孔进入左心室。早在两千多年前，《黄帝内经》就写到“诸血皆归于心”“经脉流血不止，周环不休”。17世纪，英国医生威廉·哈维（William Harvey）根据实验证实了动物体内的血液循环现象。基于血液循环理论，当时欧洲医学界开始广泛进行血液输入实验（图3）。1665年，英国医生理查德·洛尔（Richard Lower）完成了两只狗之间的输血实验，在此之前，谁也没有想到，血液居然可以互换。法国医生让·巴蒂斯特·德尼（Jean-Baptiste Denys）进行了人类手术史上首次有详细记载的异种输血。他将一只绵羊的12盎司（约340.19克，1盎司约为28.35克）血液输给了一位因水蛭而流血过多的15岁男孩。男孩最终因输血得以幸存。这次输血实例的成功很可能是因为实际上仅有少量的血液真正输入到了受血者体内，使得受血者得以抵抗过敏反应。在1667年冬季，德尼为安东尼·莫雷（Antoine Mauroy）进行了数次小牛血液（calf's blood）的输入，第三次输血时莫雷不幸死去，德尼被指控谋杀，最终被宣判无罪后，德尼也退出了相关的医学实践。该实验在法国引起了激烈的争论，在1670年，这样的操作被明令禁止。直到1902年，我们今天故事的主人公卡尔·兰德施泰纳（Karl Landsteiner）发现了4种血型之后，输血才被认为是安全可靠的。
图3 输血里程悲：理查德·洛尔，让·巴蒂斯特·德尼；输血里程碑，本期主人公：卡尔·兰德施泰纳。“繁星闪耀”
一个人可以了解所有科学的时代早已远去。卡尔·兰德施泰纳 (Karl Landsteiner) 可谓是最后一位拥有此等巨大智慧的贤者，他能够理解并运用彼时几乎所有的科学知识。他曾被归类为化学家，病理学家，免疫学家，甚至是量子力学爱好者。正如斯蒂芬·茨威格在《人类的群星闪耀时》中所言，“就像避雷针的尖端汇聚了整个大气层的电流一样， 那些不可胜数的事件也会挤在这最短的时间内发作，但它们的决定性影响却超越时间之上。这群星闪耀的时刻——之所以这样称呼这些时刻，是因为它们宛若星辰一般永远散射着光辉，普照着暂时的黑夜。”
卡尔·兰德施泰纳（Karl Landsteiner，1868年6月14日－1943年6月26日），美国籍奥地利细菌学家。1900年他发现了人类的ABO血型系统，为此他于1930年获得诺贝尔生理学或医学奖。1937年他又与亚历山大·所罗门·维纳（Alexander Solomon Wiener）一起发现了Rh血型系统。卡尔·兰德施泰纳出生在维也纳，父亲是奥地利著名记者兼编辑利奥波德·兰德施泰纳 (Leopold Landsteiner) 。他在兰德施泰纳六岁时就去世了。兰德施泰纳五岁开始上学，在以后的岁月里，他的成绩一直名列班级前茅。1885年进入医学院后，他很快在恩斯特·路德维希 (Ernst Ludwig) 的指导下开始了化学实验工作， 1891年，兰德施泰纳被授予“ Doktor der gesamten Heilkunde”(全医学博士)。对于一个还不到23岁的年轻人而言，这无疑是一项殊荣。同年他在维也纳大学医院的诊所工作，开始了数年的有机化学研究。三位杰出人物出现在他的博士论文导师之列：维尔茨堡的埃米尔·费舍尔（Emil Fischer）（1902年诺贝尔化学奖得主），慕尼黑的尤金·冯·班贝尔格尔（ Eugen von Bamberger）（发现了班贝尔格尔重排反应），苏黎世的阿图尔·鲁道夫·汉奇（Arthur Rudolf Hantzsch）（发现了汉奇吡咯合成反应，发明了汉奇-威德曼杂环命名系统）。对有机化学的知识和感受正如我们将要看到的那样，将带领兰德施泰纳度过了他的整个职业生涯（图4）。在他的学业中，他发表了一篇食品对血液成分影响的论文。他当时认为血液是一种“特别的汁液”。
毕业后，兰德施泰纳在国外待了五年，这段时间他在苏黎世、维尔茨堡和慕尼黑的实验室工作。1896年他回到维也纳，被任命为马克思·冯·格鲁伯（Max von Gruber ）教授的卫生研究所助理，开始了对免疫学和血清学的兴趣，并对其做出了根本性的贡献。1898至1908年，兰德施泰纳在维也纳大学研究病理解剖，在此期间，他进行了无数次尸体解剖和病理检查，尽管如此，他仍设法对各种疾病进行了广泛的研究，并发表了75篇论文，许多是对现代医学知识的基本补充，其中包括关于小儿麻痹症的传染问题。
图4 卡尔的大胡子导师们：恩斯特·路德维希，埃米尔·费舍尔，尤金·冯·班贝尔格尔，阿图尔·鲁道夫·汉奇。西装革履的他们望向了不同的远方，也获得了属于各自的科学桂冠。早在1900年，兰德施泰纳就发现不同的血液之间的混合可以产生宏观可见的血液凝集（agglutinition），并认为这是一种生理现象而并非病理现象。在对患者、同事和他自己的红血球和血清进行了广泛测试后，他提出了A 、B 和 C（现在称为 O）三种血型的概念，并因此开始了一场患者护理和治疗的现代革命，最终剥夺了输血的主要危险，并最终为他赢得了1930年诺贝尔生理学或医学奖。为纪念他科学功绩，在奥地利将其货币改为欧元之前，奥地利先令的1000元纸币上印有兰德施泰纳的肖像（图5）, 世界卫生组织、红十字会与红新月会国际联合会、国际献血组织联合会、国际输血协会于2004年发起，将兰德施泰纳的生日（6月14日）定为世界献血日。
图5 “印在钞票上的男人，而且是正反面哦”。世界献血日图标，2022年的主题为：“献血是一种团结行为。加入我们，拯救生命”。当年的实验图，可以明显的看出不同血型间的“凝集”现象。甜蜜的ABO
ABO血型系统是人类最早认识也是最为重要的血型系统。ABO血型由红细胞膜上的不同抗原所决定，与人类输血时发生的溶血反应密切相关，具有重要的临床意义。ABO抗原也存在于牛、羊和一些猿类等其他动物体内。ABO血型可能继承自数百万年前一个共同的灵长类祖先，并在传染病免疫反应具关键作用。
人类ABO血型系统的抗原合成基于前体物质H抗原。基本分子结构是以糖苷键与多肽链骨架结合的糖链，其中包含β-D-半乳糖、β-D-N-乙酰葡萄糖胺、β-D-半乳糖以及在β-D-半乳糖2-位连接的抗原决定簇α-L-岩藻糖（图6中展示了H抗原的不同类型，包括Type-1至Type-4四种），简单说来，一系列糖如同乐高积木块一样，组装形成了一个具有特定连接结构的糖链系列集合，而该系列即为O型血的抗原（未经改变的H抗原）。
编码ABO抗原决定簇的是9号染色体上的ABO基因， ABO基因有三个最主要的等位基因：IA（A）、IB（B）和i（O），这些等位基因能够产生不同类型的糖基转移酶（glycosyltransferases）。这些糖基转移酶的差异在于，它们能够特异性地将不同类型的“乐高单糖块“连接在原有O型血糖链的特定位置上。IA等位基因编码α-1,3N-乙酰氨基半乳糖转移酶，能将α-N-乙酰半乳糖胺接到H抗原的β-D-半乳糖上，形成A抗原（比较图6左上角第一/第二个结构，H和A的差别在于多了一个黄色方块）；IB等位基因编码α-1,3-D-半乳糖转移酶，将α-D-半乳糖接到H抗原的相同位置，形成B抗原（比较图6左上角第一/第三个结构，H和B的差别在于多了一个黄色圆形）。而A和B的主要差别在于，它们在原有O的基础上，添加了不同类型的“乐高单糖块“（比较图6左上角第二/第二个结构，黄色方块vs.黄色圆形）；i等位基因的第6外显子包含一个核苷酸缺失，导致其编码的蛋白质无法正常表达，从而失去酶活性，因此，O型血的抗原就是未经改变的H抗原。简单说来，不同人的血型实际上取决了不同人ABO基因的选择性表达，具有了组装”乐高单糖块“的不同工具，如果没有工具就是四种O型不变，如果有工具A则创造了A型的抗原结构，如果有工具B则创造了B型的抗原结构，如果同时具有A和B，则创造了AB型的抗原结构（图7）。
图6 眼花缭乱的ABO血型结构。看不懂没关系，温馨提示：在方框里的结构中找找规律。
图7 上图：实际血型中的糖链结构转化，以Type-2和Type-3A型和Type-2B型为例。不同的糖基转移酶通过催化不同的核苷酸糖底物完成糖基转移过程，创造的全新糖链结构成为了抗原决定簇以定义血型。下图：抗原决定簇的实际结构式简图。不同血型的血液中可能存在抗-A或抗-B抗体（也称血凝素，图8）。这些抗体通常是免疫球蛋白IgM，当它们遇到与本身血型不合的红细胞时，就会产生溶血反应，例如，一个A血型的人体内包含了红细胞上的A抗原（图7中隶属于A的各种的糖链组合，图8中的粉色小圆形）和抗-B抗体（图8中的绿色五角）。如果输入B型血，会立刻导致体内的抗-B抗体与B型红细胞的表面B抗原结合（即图8中的绿色菱形），根据游戏规则，同色出现在一起会引发补体介导的红细胞自溶，宏观上表现出血液凝集的现象。这也是为什么不同血型的人如果在不进行血液配型的前提下进行输血，可能出现输血反应的肇因。根据表格可以推定，相同的抗原-抗体反应也会在B血型的人输入A型血，或O型血的人输入其他血型的血液时发生。只有AB血型的人体内没有抗A和抗B，可以接受其他血型的血液，故曾被称为“万能受血者”；而各种血型的人均可以输入O型血，因此O型血的人曾被称为“万能供血者”。然而，这种“万能”的说法并不严格。以A血型的受血者输入O型血为例，O型血的红细胞不含B抗原，不会与受血者体内的抗-B反应，但O型血中的抗-A会与受血者血液中带有A抗原的红细胞反应。当输血量较小时，输入的抗-A抗体被受血者的血清充分稀释，其影响可以降低；但如果输血量较大，抗-A无法得到充分稀释，仍可能引发受血者的溶血反应。在这种情况下，一个解决之道是将送血者血液中的抗体分离，否则不应进行异型输血。除此之外，新生儿的溶血性疾病也有很多与父母的血型相关。
图8 抗体抗原血型分布图，读懂了它你就读懂了一切半抗原的发现
兰德施泰纳展示了血型鉴定在血迹鉴定和其他法医学问题中的价值。然而，由于危险和不完善的技术，因此使用输血治病救人的实际操作因而滞后了数年。直到1907年，纽约西奈山医院的鲁本·奥滕伯格（Reuben Ottenberg）才完成了首例使用血型和交叉配血的输血实验，开启了现代输血医学的新纪元。直到1915年才采用抗凝血剂柠檬酸钠对血液进行保藏。如果血型物质的化学研究与血清学的改进和知识的发展保持同步，兰德施泰纳是当之无愧的开山鼻祖和学界巨擘：他的实验表明，将外来红细胞注射到动物体内会产生溶血素和血凝素。他还与同事一起发现了冷凝集素，因此为阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)的解析奠定了基础。他也是解离抗原和抗体相互作用的产物，从而制备了部分纯化抗体的第一人。此外，他第一个使用了显微镜暗场技术用于鉴定和研究梅毒螺旋体，首次表明可以使用从正常动物器官和梅毒组织中提取的“抗原”有效地进行 Bordet-Wassermann 梅毒试验，并且首次证明梅毒和脊髓灰质炎均为病毒，可以传染给猴子。
第一次世界大战时期，兰德施泰纳不顾战争的困难，开始了为认识免疫特异性的化学基础研究。然而，缺乏研究设施、维也纳的内乱以及维持生计的经济困难是如此迫切，以至于他转而移居荷兰，时任洛克菲勒医学研究所所长的西蒙·弗莱克斯纳 (Simon Flexner) 博士曾邀请兰德施泰纳为正式会员。佩顿·劳斯 (Peyton Rous) 博士讲述了他在船上遇见兰德施泰纳时，当被问及他需要什么样的住处时，兰德施泰纳说：“一间带玫瑰园的海边小屋，就像我在斯海弗宁恩 (Scheveningen) 住的那样……大约50美元一个月。”毋庸置疑，战后的生活已经和田园牧歌相去甚远，最终选择的公寓矮小破旧，大城市的生活是如此不同。以至于兰德施泰纳经常说，有时他希望早上出去工作时能把家人锁在里面。
作为一个兴趣广泛、知识渊博的人，兰德施泰纳对他的同事们在洛克菲勒研究所所做的工作十分着迷，并立即在几个联合项目中寻求了他们中一些人的帮助。其中持续时间最长的是对异源半抗原的研究，兰德施泰纳为人温和敏感，但毫无疑问地成为了他实验室的“Herr Geheimrat ”(枢密院统领)和绝对主管，并且始终坚持亲自进行关键测试。可以想见，这与其他“ Geheimrat ”（枢密院人员）之间难免产生龃龉。在到达美国之前，兰德施泰纳已经发表了几篇关于异种抗原的论文，澄清了早期工作者明显矛盾的数据。他发现可以从复合物中分离出免疫特异性部分，而且这种具有脂质特性的材料本身不会刺激抗体的形成。他将这些物质命名为“半抗原”（hapten）。半抗原本身分子量过小，无法刺激免疫应答，必须和载体结合才能刺激发生免疫应答。半抗原能与对应抗体结合出现抗原-抗体反应，却不能单独激发人或动物体产生抗体的抗原，它只有“反应原性”（抗原性），不具“免疫原性”，所以仅为反应原而非免疫原，又称不完全抗原。他还提出了可以用人工合成半抗原来研究免疫化学现象的先进思想。大多数多糖和所有类脂都属于半抗原，有趣的是，兰德施泰纳对血型的研究恰恰归因于典型半抗原的作用。如果用化学方法把半抗原（例如血型糖链）与某种纯蛋白的分子载体（protein carrier）结合，纯蛋白会获得新的免疫原性，并能刺激动物产生相应的抗体。半抗原一旦与纯蛋白质结合，就构成该蛋白质的一个抗原决定簇。
在对免疫特异性的化学基础进行划时代研究的过程中，兰德施泰纳还参与进行了一项关于血型拓展的主要工作：与菲利普·莱文（Philip Levine ）和亚历山大·维尔纳（Alexander Wiener ）一起研究血型决定簇的化学和免疫学。它极大地丰富了人类对于血液因子的认知，并导致发现了 Rh （恒河猴）因子，这个因子首先在恒河猴的血里发现，许多人类与恒河猴（rhesus）共享这种因子，后来证明它与有关婴儿的可怕疾病胎儿成红细胞增多症相关。他们还研究了其他灵长类动物的血型决定簇，并与人类的血型决定簇进行了比较。
兰德施泰纳于 1939 年成为洛克菲勒研究所的名誉会员，但他继续在那里的实验室工作，热情丝毫未减。在他生命的最后几年，兰德施泰纳与莱纳斯·鲍林（Linus Pauling）（量子化学和结构生物学先驱，1954年诺贝尔化学奖，1962年诺贝尔和平奖获得者）建立了热烈的友谊，他们的讨论和争论使鲍林不仅将他的伟大才能应用于免疫学中，而且还为兰德施泰纳的著作《血清学反应的特异性》的修订版贡献了内容精彩的一章。有一次，一位同事伸手去拿一本兰德施泰纳的专著索要签名却发现它不见了。“似乎有人偷走了你的书，”同事说。“这是我收到的最伟大的赞美，”兰德施泰纳说。
兰德施泰纳还是一位敏感的音乐家和称职的钢琴家，他家的客厅放置着一台大钢琴。此外他很喜欢读书。但他晚年放弃了钢琴。此外，他对第二次世界大战的阴郁挥之不去，为大城市的噪音、高犯罪率和匆忙的生活节奏惴惴不安。最后，他的夫人患上了甲状腺肿瘤，兰德施泰纳因而在晚年主要研究肿瘤学，但在这方面他并未取得多少成果。1943 年 6 月的最后一周，他患上了冠状动脉阻塞，住进了洛克菲勒研究所医院接受治疗，一颗不停输送血液的伟大心脏最终停止了搏动。2005年在奥地利成立了一个卡尔·兰德施泰纳协会，其目的在于促进医学和相关科学的研究。2016年6月14日，Google在首页发布涂鸦纪念这位伟人（图9）。
图9 感谢Google Graffiti的创意坏血，迷信，合成血液与血液编辑
兰德施泰纳的故事至此告一段落，围绕着血液的研究讨论还远未结束。血常规检测是通过观察血细胞的数量变化及形态分布从而判断血液状况及疾病的检查，随着检验现代化、自动化的发展，现在的血常规检验由机器检测完成。许多项具体指标都是一些常用的敏感指标，对机体内许多病理改变都有敏感反映，许多患者在病因不明时可以做血常规检查对其进行辅助诊断。此外，血常规检查还是观察治疗效果、用药或停药、继续治疗或停止治疗、疾病复发或痊愈的常用指标。血液检测公司Theranos创始人伊丽莎白·安妮·霍尔姆斯（Elizabeth Anne Holmes）因声称提出了创新性微量血液即可进行的血液检查而闻名，然而2018年时美国证券交易委员会，对Theranos和霍尔姆斯利用夸大或虚假的声称欺骗消费者，进行“大规模诈骗”提出诉讼，2018年6月时联邦大陪审团起诉霍尔姆斯九项电汇诈骗罪以及二项串谋电汇诈骗罪[10][11]，2022年11月裁定罪名成立，判刑11年零三个月。霍尔姆斯也成为了《坏血：一个硅谷巨头的秘密与谎言》一书及将上映同名电影的主要人物（图10）。
图10 “起高楼，宴宾客，楼塌了”，“风光无两，风华不再”国际输血学会目前确认的血型有35种，它们与不同类型的糖链结构休戚相关。例如Rh阴性血是稀有血型，被称为“熊猫血”，全国约有500万“熊猫血”人群。这些“少数特殊群体”一旦需要输血却缺乏血液来源，就会危及生命。血液是宝贵的医疗资源。美国每天需要将近20000升输血，全美38%的人口可以献血，但只有10%的人口献过（中国的比例为11.1‰），显然无法满足输血需求。因此，合成血液应运而生。除了含有常规的水、盐分和血清蛋白，还有来自深海蠕虫的蚯蚓血红蛋白。目前合成血液已经进入临床测试阶段。此外，血型并非一成不变，早在20世纪80年代，就有人证明了用某些酶可以破坏红细胞上的B抗原，使处理后的血液能够安全地输给异种血型受血者，但彼时的处理成本太高，无法用于临床。来自英属哥伦比亚大学（University of British Columbia）的Stephen Withers课题组利用“定向进化”技术，从一个起始酶开始，经过多次突变筛选过程，最终找到了一种能高效破坏AB两种抗原的酶，不过这项工作还尚未完成，目前的酶还不能将所有的AB抗原破坏（图11）。
图11 左：糖基转移酶口袋结构指导的定向进化，用于构建全新的血型糖链。右：血型性格学说代言人能见正比古（Masahiko Nomi）和他儿子能见俊贤（Toshitaka Nomi）的血型性格图书，此外他设立了一个名为“人类科学ABO中心“的搞笑组织。关于血液的古老迷信在现代科学的进攻下已经毁灭殆尽，“人血馒头”和许三观的遭遇业已作古，但穿上科学外衣的新迷信却正在日渐扩大其影响力，血型人格理论就是其中的典型代表。当今，在多个东亚地区（尤其是日本和韩国）流行的伪科学信仰是，一个人的 ABO 血型可以预测他们的性格和与他人的兼容性，甚至会影响婚姻、就业等人生大事。研究者至今仍未确立血型人格分类的科学依据（图12）。然而，在ABO 血型表型与某些病原体感染的相对风险，以及一系列疾病的获得之间确实存在着多种关联。例如，O 型血且路易斯抗原（另一种血型分类系统）呈阳性的人最容易被幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染。这是因为幽门螺杆菌与带有末端岩藻糖的聚糖结合良好，例如H抗原和Lewis抗原。AB型血与布鲁氏菌（Brucella）（布鲁氏菌病）和诺如病毒感染有关，这些病毒会导致肠胃炎，而O型血的人患霍乱的风险似乎更高。与血型决定簇的这些作用相关的保护机制，也许可以解释为什么ABO血型系统能够在逾5000万年的灵长类动物进化中得以幸存并延续。
血液是如此的复杂又重要，期待化学家、生物学家、医学家从不同的角度继续深入研究血液，为人类带来健康保障。
关于血液的几个冷知识
1. 一个普通人身体里有超过一亿米的血管。如果首尾相连，大约相当于地球总周长的两倍半。能够在血液和组织之间交换水和化学物质的毛细血管约占人体血管总长度的90%。
2. 在怀孕期间到第20周，孕妇的血液会增加50%。
3. 美国第一任总统乔治·华盛顿死于他坚信不疑的“放血疗法”。私人医生一共为他3次放血共计2500ml，然后就没有然后了。
4. 在美国，惠普打印机墨水比人类血液更贵。以HP 45黑色墨盒每毫升0.71美元。而500毫升血液每毫升0.40美元。
5. 荷兰莱顿大学实验室发现，在观看完恐怖电影后，57%的受试者（共24名）体内的凝血因子VIII浓度升高，恐惧情绪与凝血之间可能存在关联，即古语中吓到血液凝固是有可能的。当然其实单纯的凝血因子升高还不至于引发严重凝血反应。
6. 血蓝蛋白和血绿蛋白出现在节肢动物和环节动物中，使得它们的血液呈现蓝色或浅绿色。
7.血型并非人类的专利。比如犬类也有多达十多种血型。
“参考文献
1.https://en.wikipedia.org/wiki/Feathered_Serpent
2.https://en.wikipedia.org/wiki/En%C5%ABma_Eli%C5%A1
3.https://en.wikipedia.org/wiki/Mary_I_of_England
4.http://www.nasonline.org/member-directory/deceased-members/20001621.html
5.Essentials of Glycobiology, 4th edition, Chapter 14, Cold Spring Harbor Press, 2022
6.https://www.amazon.com/Bad-Blood-Secrets-Silicon-Startup/dp/152473165X
7.Kwan, David H., et al. "Toward efficient enzymes for the generation of universal blood through structure-guided directed evolution." Journal of the American Chemical Society 137.17 (2015): 5695-5705.
★
往期回顾
原标题：《【前沿科普】有趣的糖科学史#3“吾血之血”》