专访科学子刊封面作者杨永清：治哮喘论文为何只字未提针灸？
用针灸治疗哮喘，在中国并不陌生。30多年前，杨永清便师从河南中医学院（现河南中医药大学）教授邵经明学习被誉为“针界奇迹”的“三穴五针法”治疗哮喘，并自此与之结缘。
2018年2月7日，现已为上海中医药大学教授的杨永清作为第一共同通讯作者在顶级学术期刊《科学》（Science）子刊《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）发表封面文章：Transgelin-2 as a therapeutic target for asthmatic pulmonary resistance（哮喘治疗新靶标肌动蛋白结合蛋白2发现和生物学功能研究）。
结合杨永清多年的研究工作，这项最新的研究成果实际上是其在针灸治疗哮喘效应物质基础方面的重大突破。此番发现的Transgelin-2（TG-2）是杨永清团队在多年研究工作后发现并完成验证的第一个支气管哮喘新靶标，这也被认为是中国针灸人为生命科学做出的第一个代表性贡献。
作为当期《科学-转化医学》的封面文章，该期刊专家评论认为这是一篇令人振奋、引发深思的创新力作。主审编辑还专门为其做了题为“Tickling transgelin-2 for asthma relief”的评论，认为靶向TG-2受体的治疗为解决哮喘当前困境开辟了一条新的路径。
不过，外界很快发现，杨永清团队的这篇最新成果只字未提“针灸”，有评论甚至直指研究和“针灸”根本毫无关系。2月12日，杨永清在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）专访时表示，“任何一项研究都不是孤立的，肯定不是一篇文章能把它解决的。我们从针灸出发，但单看这篇文章是看不出来的。”
至于只字不提针灸，杨永清解释，“因为这篇文章主要是做靶标发现和验证，关注点不一样，但实际上都是前面来的。”按照杨永清的“流程图”，如果研究团队针对哮喘新靶标最终研发出有效的药物，那么整个过程共有8个部分：针灸传承、针灸疗效、针灸效应、针灸机制、针灸物质基础、靶标发现、靶标验证、药物研发。“最近这项新的成果出来以后，实际上是做完了7个过程。”
针灸传承
针灸治疗哮喘，引杨永清入这扇门的是中国著名针灸大师邵经明。
邵经明是新中国针灸事业发展的奠基人之一、首批中医硕士研究生导师、国务院特殊津贴获得者，其研创的“三针五穴法”治疗哮喘被称为“针界奇迹”。运用针刺大椎、风门、肺俞等穴位，能显著改善哮喘患者呼吸功能。
杨永清回忆，真正发现靶标的时间不长，但历史要追溯到30年以前。
1985年，21岁的杨永清考取河南中医学院，在邵经明指导下攻读硕士研究生学位。“我们做针灸研究的有一个针灸传承，要历史传承老先生的经验。邵老先生是专门做针灸治疗哮喘的，他说这个方法很有效，我作为一个年轻人能不能传承下去当时不知道，我需要到临床上去做。”
硕士期间，杨永清在一家县级医院用导师的“三穴五针法”治疗哮喘，同时做硕士论文。“临床上的结果证明，疗效确实是好的。”
此后，杨永清来到上海中医学院（现上海中医药大学）攻读博士，师从陈汉平。“当时陈汉平老师很鼓励我继续把硕士论文做下去，他说应该科学地研究这个疗效，提到哮喘应该是跟免疫相关的。”
自此，如何科学证明针灸治疗哮喘有效便成为了杨永清的一道长期课题。
MT-2“出场过程”被删
在杨永清全部的“流程图”中，这次新靶标出现的转折点在于针灸效应物质研究这一步。
在杨永清此前的论文中，针灸效应物质基础研究的定义为：将针灸效应作为一种生命活动现象，研究这一生命活动过程从基因表达、蛋白质功能表现到蛋白质相互作用的信息反应序列及其规律的科学。
在上述概念之下，杨永清团队从基因、蛋白质入手，研究针灸治疗哮喘效应的响应基因和应答蛋白。“针灸它不是凭空来的，针灸是通过神经系统、内分泌，然后通过免疫调节，最终形成了一个效应，具有多环节和多靶向特征。”杨永清表示，“在这个形成效应的过程当中，我们关注一点：它在呼吸系统中到底调节了哪些基因和蛋白？”
金属硫蛋白-2（MT-2）最终吸引了杨永清团队。“最终我们找到了一个针灸特定的应答蛋白，但不是唯一的，我们把它作为一个例子先去试着做一下。”据杨永清介绍，其团队做出来的针灸调节蛋白多达五十多个。
不过，在最新成果的论文中，MT-2的“出场”并没有牵扯到杨永清团队过去的工作。在引言介绍部分的最后一段如此提及：MT-2是金属硫蛋白家族中的一员，在哺乳动物的呼吸道上皮细胞和平滑肌细胞中表达。尽管MT-2对于内毒素血症引起的肺部氧化应激有着保护作用，但在哮喘中并没有对其进行过研究。
而在杨永清的解释里，他认为，“疗效、效应、机制等，每一部分我们都有文章发表，而这篇文章主要是做靶标发现和靶标验证。”
不提“针灸”的论文
对肺部氧化应激具有保护作用的MT-2对哮喘来说意味着什么？
研究团队首先用卵清蛋白（OVA）诱导建立哮喘大鼠模型，分析哮喘大鼠的肺部组织并和对照组比较。结果发现，哮喘大鼠肺部组织中MT-2蛋白量要低50%以上。这一结果表明，抑制MT-2表达可能会导致哮喘。
研究人员随后发现，MT基因敲除小鼠（MT-KO）更易患上哮喘，相比于野生型卵清蛋白诱导哮喘小鼠，MT基因敲除小鼠肺部气流阻塞发病率要翻倍。研究人员也进一步发现，给哮喘小鼠静脉注射重组MT-2蛋白，的确能缓解哮喘症状。
另外，在细胞层面上，研究人员们发现，MT-2蛋白能作用于呼吸道平滑肌细胞（ASMCs），让呼吸道变得通畅。
确定MT-2之后的疑问是，呼吸道平滑肌细胞是如何识别MT-2蛋白？研究人员假设：细胞上存在着MT-2蛋白的受体。随后的共聚焦显微镜观察证实了这一点：MT-2蛋白和呼吸道平滑肌细胞的结合模式提示，MT-2被单受体所识别。
通过对蛋白互作结果的质谱分析，科研团队发现了TG-2蛋白序列。研究人员们进一步抑制了TG-2蛋白的表达，然后观察到：呼吸道平滑肌细胞上MT-2蛋白的结合力显著下降。
研究表明，MT-2蛋白能与呼吸道平滑肌细胞表面的TG-2蛋白相结合。团队后续研究继续证明，MT-2对于哮喘的缓解，离不开TG-2蛋白的参与。
既然靶标找到了，研究认为开始尝试能否绕过MT-2直接激活TG-2来治疗哮喘？研究人员在6000多个候选化合物中筛选潜在能激活TG-2的分子，并找到了21个“潜力股”。其中，舒张呼吸道平滑肌作用的先导化合物TSG-12的分子与TG-2结合能力最强。
进一步实验表明，TSG-12的确能起到缓解哮喘症状的作用，且缓解能力和剂量呈现正相关。相反，在TG-2被敲除的小鼠中，TSG-12则没有显示出对哮喘的显著改善效果。
正如杨永清所言，“我们从针灸出发，但单看这篇文章是看不出来的。”实际上，这篇论文和其他药物靶标论文看起来相似，都是从动物实验入手。甚至，即使没有杨永清所述的前期工作，单从用卵清蛋白（OVA）诱导建立哮喘大鼠模型开始，论文也并不突兀。
但背后的“隐情”则是：其他的寻找靶标工作离临床疗效很远，而杨永清团队则是从针灸临床疗效逆推过来。
随着这篇只字未提“针灸”二字的最新成果发表，杨永清表示，“就是做完了整项研究的前7个过程。”
哮喘药物的新选择
杨永清称其团队的最后一步是哮喘药物研发。
论文开头即提到，哮喘作为一种常见的慢性呼吸道疾病，全球有超过3亿人受其困扰。美国疾病控制中心数据显示，即使在药物治疗发达的美国，哮喘也影响到了4000多万人，这一数字超过了美国总人口的10%。
同时，哮喘是现代临床的一个巨大挑战和家庭的主要经济负担之一。哮喘在美国每年带来超过200万次的急诊和50万次住院。2007年，美国花在哮喘方面的总费用是逾560亿美元。而从2001年到2015年，哮喘群体生命延长了28%。
杨永清介绍，现在治疗哮喘一线的药物是两类，一类是β2受体激动剂，另一类就是糖皮质激素。
但上述两类药物都存在缺点。“β2受体激动剂有严重的副作用，它会导致哮喘疾病程度加剧，哮喘的住院率、死亡率都会增加。还有一个问题，患者长期使用β2受体激动剂会耐受，就没有作用了。”
糖皮质激素除本身是激素让人“生畏”之外，临床上发现会增加呼吸道感染的风险，例如口咽部感染白色念珠菌等。
然而，即使有诸多副作用，这些药物仍在被批准使用。近几年，β2受体激动剂和糖皮质激素联合使用被认为可以减小副作用、不影响效果。“如果把这些药给禁掉，哮喘病人会面临一个很大的问题，就是无药可用。”杨永清表示。
此番杨永清团队耗时5年验证完毕的这一新的哮喘药物靶标，或许会在将来终结上述的两难问题。至少，它可以为哮喘病人提供一种新的药物选择。
据杨永清透露，“把现在这个TSG-12变成一个临床候选新药，我们大概还需要两三年时间，这期间要不断优化目前这个先导小分子的结构。再接下去就是临床新药，但那个过程需要多久目前不好判断。”
主流医学
杨永清的“野心”不仅仅在于从针灸途径入手找寻靶标研发新药。
“对待中医，要去其糟粕取其精华，把它有效部分取出来，对生命科学、医学科学做出贡献，反过来这也会促进针灸发展。”杨永清认为，这样一个互相促进的过程最终会使得针灸学进入“主流医学”，而不只是医学中的一味“补充剂”。
就从针灸效应物质来发现靶标这一点来说，杨永清认为优势明显。“西医的靶标发现往往从动物实验出发，它的失败率很高。我们是从针灸临床有效出发，找到一个可能的靶标，最后再来验证这个靶标，这就是针灸临床有效性带来的最大优势。”
杨永清认为，其团队的这项研究会为针灸学带来新的契机。
值得一提的是，杨永清坦言，纯粹的针灸团队是很难做出类似的工作成果的。“这个真不是做药物的和做针灸的都能单独完成的，研究药物的他没有针灸临床，做针灸的人往往想不到药物这个事。”
也正是如此，杨永清早在十几年前便开始和其他团队合作。2003年4月1日中国科学院上海药物研究所药物发现与设计中心和上海市针灸经络研究所正式组建 “针灸中药效应研究联合实验室”。
谈到合作由来，杨永清表示彼时还不是中国科学院院士、中科院上海药物研究所所长的蒋华良当时和其想法一致，都是朝着“靶标发现”这个目标去的。蒋华良认为，从具有显著临床治疗效应的针灸方法出发研究疾病治疗新靶标，可以最大限度避免靶标发现的临床失败风险，解决目前靶标发现与功能验证中缺乏临床介入的问题。
10年之后，此番最新成果中的另一位通讯作者美国罗格斯大学新泽西医学院的Luis Ulloa教授也开启和杨永清的合作。“后来我们成立一个针灸靶标发现联合实验室，当时就盯着这个靶标来的。”杨永清提到。