她甘油三酯增高，如何治疗？该不该用药？
原创 郭艺芳 郭艺芳心前沿 收录于合集#艺语芳评 266 个 #甘油三酯 49 个 #血脂 63 个
【特别说明：本文仅围绕甘油三酯轻中度升高者进行讨论。对于甘油三酯高于5.6 mmol/L者，应该尽快启动贝特类等降甘油三酯药物治疗，以降低急性胰腺炎风险】
近日接诊一位45岁女性患者，平时身体健康，饮食结构合理，经常户外运动。体重适中，无高血压、糖尿病、吸烟等危险因素，无心血管病史及家族史，不吸烟、不饮酒，未用特殊药物，月经正常。近期单位组织体检，结果发现总胆固醇4.3 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.5 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.0 mmol/L，甘油三酯3.5 mmol/L。余无特殊异常发现。患者就诊的目的是甘油三酯增高，如何治疗？
拿着化验单，我迟迟的犹豫不决：通用“杀手锏”生活方式干预？对她来讲没啥作用，因为她的生活习惯很健康，没什么改进空间了。如果她合并糖尿病或者同时存在高血压等其他危险因素，我可以给她开处他汀，既能降低心血管事件风险，又能降低甘油三酯水平，但是她没这些指征。咋办？
如果为了简单，我觉得给她开处非诺贝特治疗应该无可厚非，毕竟她可以明确诊断高甘油三脂血症，应用贝特是符合治疗适应证的。但是，我不知道除了让化验单变得好看，这个治疗方案还能给患者带来什么益处。并且，这位患者还要承受潜在的不良反应、治疗费用以及每天服药的不便等代价。面对着患者的等待，我真的好纠结！
为给这个患者确定治疗方案，首先要明确一个问题：我们治疗疾病究竟是为了什么？我们所给出的治疗方案能否达到我们预期的效果？
如果仅仅是让患者化验单中甘油三酯检验结果后方那个向上的箭头消失，这很简单，非诺贝特微粒化胶囊（200mg，QD）足矣！但是我们面对的不是一张异常的化验单，也不是一个异常的生化参数，而是一个人、一个活生生的人！我们必须考虑一个治疗方案能给这个“人”带来什么。
这个貌似简单的问题却是多年来一直充满争议的问题——我们该不该将甘油三酯作为治疗靶点？我们该不该将降低甘油三酯作为治疗目的（之一）？
对于高甘油三脂血症的治疗策略，我国现行的血脂异常防治指南（2016版）有如下建议：“当血清甘油三酯 ≥ 1.7 mmol/L时， 首先应用非药物干预措施，包括治疗性饮食、减轻体重、减少饮酒、戒烈性酒等。若甘油三酯水平仅轻、中度升高 （2.3~5.6mmol/L），为了防控动脉粥样硬化性心血管疾病危险，虽然以降低低密度脂蛋白胆固醇水平为主要目标，但同时应强调非高密度脂蛋白胆固醇需达到基本目标值。经他汀治疗后，如非高密度脂蛋白胆固醇仍不能达到目标值，可在他汀类基础上加用贝特类、高纯度鱼油制剂。对于严重高甘油三血症（≥ 5.7 mmol/L）患者，应首先考虑使用主要降低甘油三酯的药物（如贝特类、高纯度鱼油制剂或烟酸）”。
对照指南所做的上述推荐建议，仍然不能找到明确答案：前文已述，本患者生活方式方面几乎没有改进的空间，显然不能成为突破口；其心血管风险评估属于低危，并且低密度脂蛋白胆固醇处于合适水平，不具备应用他汀的适应证；将非高密度脂蛋白胆固醇作为靶点？这位患者为3.3 mmol/L，很不错的水平，似乎也不该据此用药；直接启动贝特、鱼油或者烟酸降低甘油三酯治疗？我国指南未把甘油三酯作为干预靶点呀。
既然中国指南未给出答案，那就查阅一下国际指南吧，于是找出了2019版欧洲血脂异常管理指南。由下图（原文表7）可见，欧洲指南明确指出（我涂黄部分）：甘油三酯不作为治疗靶点，但甘油三酯＜1.7 mmol/L提示心血管风险较低，甘油三酯增高者需要查找其他危险因素。这个答案依然没有给我答案，如果一定说是给了我答案，那就是“不用降甘油三酯药物治疗”！
一言难尽的甘油三酯，令人纠结的甘油三酯！大量流行病学研究显示，甘油三酯增高者发生动脉粥样硬化心血管事件的风险增高，按照通常的逻辑，对于甘油三酯增高的人，我们当然应该积极降低该指标。然而，在循证医学年代，流行病学研究结论只能为临床决策提供进一步探讨的线索，不能直接指导临床实践。过去数十年间，国外学者围绕降低甘油三酯水平能否预防心血管事件进行了多项研究，例如应用贝特类药物进行的CPIT、HHS、VA‐HIT、BIP、LEADER、FIELD和ACCORD研究等，应用鱼油制剂进行的ORIGIN、ASCEND、VITAL、JELIS、STRENGTH与REDUCE‐IT 研究等，应用烟酸进行的AIM-HIGH研究等。总的来看，这些研究未能给用药降低甘油三酯的心血管获益提供可靠证据支持。正因如此，国内外主流指南均未积极推荐用药物降低甘油三酯水平以预防心血管事件的发生。
对于这个问题，我还想多说几句：很多同仁经常将FIELD研究作为糖尿病患者应用贝特治疗获益的证据，但是在该研究中贝特治疗组主要终点事件（冠心病死亡与非致死性心梗）发生率并无明显降低（原文参见：Lancet. 2006;368:1415）。ACCORD降脂试验也是受关注较多的，该研究结果表明糖尿病患者在他汀治疗基础上加用贝特也不能降低主要复合终点事件风险。很多人知道，ACCORD降脂试验亚组分析发现甘油三酯≥2.3 mmol/L且HDL-C＜0.88 mmol/L的亚组应用非诺贝特治疗后似乎是有获益的（P value for interaction为0.6），但这个所谓的获益是没有多大意义的。正因如此，数年前美FDA发布声明称“科学证据不再支持在他汀治疗患者中使用药物降低甘油三酯水平和/或升高HDL-C水平能够降低心血管事件风险的结论”，因而撤销了联合使用他汀与贝特的适应证。这一决定在此后相关指南性文件中（例如多次更新的ADA诊疗标准）得到了充分体现，均不再推荐联合应用他汀与贝特。不仅如此，应用降甘油三酯作用更强的佩玛贝特（pemafibrate）所进行的PROMINENT研究，因为中期分析显示难以达到主要研究终点，Kowa公司于今年5月份宣布提前终止该研究。应用贝特降甘油三酯的理念再遇滑铁卢。
关于奄奄一息的烟酸不必多说了，再说说鱼油制剂吧。近年来，以n-3脂肪酸为主要成分的鱼油制剂也一直备受关注，特别是著名的REDUCE‐IT 研究曾给大家带来一个大大惊喜。但是首先说明一点，该研究中鱼油治疗组的获益并不是通过降低甘油三酯水平实现的，具体分析请参见本公众号以往推送的短文。因此，不能将这项研究作为应用药物干预高甘油三酯血症的依据。还有一个问题不得不说，这就是REDUCE-IT研究生物标记物亚研究，如下图：
这项研究认为，REDUCE-IT研究中鱼油治疗组患者主要不良心血管事件发生率低于安慰剂组并非来自于鱼油的益处，而是因对照组矿物油对心血管系统的不良影响所致。需要特别指出，这篇文章的通讯作者是Bhatt教授，他可是对该研究最有发言权的学者！读书越多越糊涂！引经据典了这么多，使我更加一头雾水，这个患者究竟应该如何处理？如果不用药，我该如何给患者解释？如果用药，请给我一个用药干预的理由以及具体用药方案。
恭候各位大神赐教，在此先谢过了！
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（河北省人民医院 郭艺芳）