郁金泰：阿尔茨海默病重要的致病假说被彻底推翻？并不是这样

·AD在明确诊断之前，存在长达十余年的记忆等认知域减退的隐匿期，其中，Aβ是该过程最早发生改变的病理性蛋白，这也是AD领域早防早控的主要靶点阶段。

·自1998年Lambert等发现Aβ可溶性寡聚物的自发形成以来，Aβ寡聚物的毒性研究就成为AD领域的重要方向。但究竟是何种Aβ寡聚形态导致认知能力下降仍不明确。

近日，《科学》杂志（Science） 发布一篇历时6个月的调查报告【1】，直指一项与阿尔兹海默病（AD）发病机制有关的奠基性工作涉嫌学术不端。

这篇 2006年发表在《自然》杂志（Nature）上的论文【2】，被认为是对阿尔兹海默病发病机制探索的开创性研究，至今已经被引用约 2300 次。

消息一出，舆论哗然。不少媒体评论其——“无异于是带偏了16年来对阿尔兹海默病的诸多研究。”

事情真是这样吗？澎湃科技连线复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰教授，郁金泰常年聚焦阿尔茨海默病预防诊治的临床和基础研究，建立中国人阿尔茨海默病生物标记和生活方式研究（CABLE）队列，牵头联合多国权威专家制定首个阿尔茨海默病循证预防指南，下面是他对这起学术圈公共舆论事件的解读。

对话郁金泰

澎湃科技：很多媒体都冠以“重磅”，“16年研究被颠覆”等关键词，真的这么严重吗？公众可能并不能领会其意义。

郁金泰：近日，《自然》杂志发表的这项研究（可简称Aβ * 56研究）被质疑存在科学不端行为，很多媒体针对该事件的报道存在很大偏倚。像提到的“重磅”、“开创性研究”等词有些过分强调这篇文章的影响力。很多人可能认为关于阿尔茨海默病（AD）多年以来一个重要的致病假说被彻底推翻，但实际上并不是这样。

而且，近日多位AD领域资深专家也在Alzforum网站针对该报道发表了客观评论【3】，大多数人认为，即使该文作者操控图片的行为等得到证实，对Aβ可溶性聚集体（又名低聚物）研究的影响要比给该领域带来声誉不佳的影响要小得多。换言之，如果没有Aβ * 56这项研究的结果，这个领域的发展也不会有太大改变。

AD是一种以认知障碍及精神行为异常为主要表现，隐匿起病的神经退行性疾病。淀粉样变性是其最关键的病理之一。1984年，Glenner 等人从AD患者脑内病理斑块中提取出了β淀粉样蛋白（Aβ）；1991年，另一学者从遗传性早发性AD家系中检测到了β淀粉样前体蛋白（APP）基因的突变；1992年，John Hardy等于在《科学》杂志提出了AD发病的淀粉样蛋白级联瀑布假说，这些结果都表明Aβ和AD患者脑内的淀粉样斑块形成有着关键的联系。AD领域研究者也开始关注Aβ在AD中的作用。而且，AD在明确诊断之前，存在长达十余年的记忆等认知域减退的隐匿期，其中，Aβ是该过程最早发生改变的病理性蛋白，这也是AD领域早防早控的主要靶点阶段。 Aβ可以作为单体（单个肽单元）、二聚体、三聚体、寡聚物、原纤和淀粉样蛋白斑块等多种形式存在。自1998年Lambert等发现Aβ可溶性寡聚物的自发形成以来，Aβ寡聚物的毒性研究就成为AD领域的重要方向。但究竟是何种Aβ寡聚形态导致认知能力下降仍不明确。

也正是在这个大背景下，Sylvain Lesné与Karen H. Ashe等人着眼于找出在AD临床前阶段与认知减退时间点发生同步改变的一种特定Aβ可溶性寡聚物，从而为AD治疗干预靶点提供新的证据。但是很遗憾，论文中提出的这种关键分子蛋白印迹图片被质疑存在问题。但是该工作只是众多论文中的一项，对Aβ * 56的质疑并不会影响支持可溶性寡聚物在AD中作用的证据。

Aβ * 56研究的通讯作者Karen Hsiao Ashe也对相关内容做出回应：既往来自多个实验室的遗传学和小鼠模型药物开发人员得出一致结论，Aβ是一个非常合理的靶标。Aβ有两种一般形式，1型的一种特殊形式（她的研究中即Aβ * 56）会损害小鼠的记忆功能，Aβ 2型是在淀粉样蛋白斑块中发现的。药物开发商一直瞄准但未成功的主要针对后一种形式。目前还没有针对1型Aβ的临床试验。但是Ashe实验室成员可以定期和可重复检测相关鼠模型中Aβ * 56。她本人也提到其团队目前工作的一个主要重点是确定1型寡聚物的二级和四级生物物理结构，有助于解释目前靶向2型Aβ疗法无效的原因；另一个重点是开发针对1型寡聚物的单克隆抗体，或可为新的Aβ疗法铺平道路。因此，综上，Aβ*56只是Aβ寡聚物的一种，国际及国内重复性研究并未深入，对AD机制及药物开发等领域影响不大。

除Lesné团队外，既往多位研究人员发现 Aβ二聚体、三聚体、环形前原纤维和胞内Aβ寡聚物等存在神经毒性。针对Aβ寡聚物的研究，目前可以肯定不同形态的可溶性 Aβ寡聚物被证明与AD的发病高度相关，也是AD的关键致病机制之一。

而且，Aβ * 56研究其他合作者也做出陈述（Jürgen Götz），其既往研究也表明低聚物和原纤维Aβ都会损害P301L Tau转基因小鼠的线粒体功能（Eckert等人，2008）。他们的研究重点也不是专门针对Aβ*56。不能因为一个的问题，否定寡聚体的研究价值。Lars Lannfelt也提出，来自许多实验室的各种研究表明，Aβ毒性最强的形式不是斑块中发现的原纤维，而是称为Aβ低聚物和原纤维的可溶性低分子量物质，Aβ低聚物是有价值的药物靶标。 

2022年7月14日《自然》杂志编者注：《自然》的编辑已经注意到对本文中一些数据的担忧。《自然》正在调查这些担忧，并将尽快做出进一步的编辑回应。 同时，建议读者在使用其中报告的结果时要谨慎。

总之，这件事情算不上是科学上的挫折，不认为Aβ*56对低聚物毒性领域有长期影响。在此期间，还有很多其他实验室致力于低聚物的研究，每种类型的低聚物具有不同的大小，形态和名称。文章所暗示的含义有些被夸大。Aβ * 56研究对该领域方向的影响要远小于大家所认为的。

澎湃科技：对你的相关研究会有影响吗？

郁金泰：我们团队既往研究是多元化的，在AD的精准化早防、早诊、早治方面做了大量工作：涵盖临床前期可调控风险因素及生物学标志物的探索，制定 AD 循证预防国际方案，确定AD早期生物学标志物改变轨迹，完善 AD 的 ATN 研究诊断框架［病理性淀粉样斑块（A）、缠结（T）和神经变性（N）结合］，揭示外周免疫性发病机制等。

而该项研究主要涉及与AD临床前期记忆减退同步的可溶性寡聚物的内容，目前我们所做的工作，与该研究结果不存在交集，并未受到任何影响。

澎湃科技：目前AD研究领域的难点集中在哪些方面？

郁金泰：如果将AD研究领域分为防、诊、治三大方面，这三个层次在过去的十几年均已取得实质性研究进展，但依然有很多深层次问题需要解决。

对于防，近几年涌现出多项质量高的大型流行病学研究队列，不断更新散发性AD早期个体化防控策略的制定，虽然相关研究提出了很多新的可调控因素，但这一过程中潜在混杂仍然是不容忽视的问题点。而且，多数研究以AD发病为结局，其实在AD症状前期及临床前期我们体内正在发生神经生物学及脑结构等改变，因此，超早期预防目前成为研究的新切入点，制定该靶阶段的有效防控措施尤为重要，这也是我们团队正在做的事情。

对于诊，目前临床上AD的诊断主要依靠病史、脑影像学和神经心理检测，诊断的灵敏度和特异性均不高，尤其是对处于早期阶段的患者诊断困难。AD的确诊需依靠脑活检，但实际操作非常困难。找到价格便宜、非侵入性的AD早期诊断性标志物也是多数科研人在做的事情，这些成果的提出对于早期诊断和病程监测都将具有较好的应用前景。

对于治，目前临床上AD的治疗主要是缓解症状，包括认知及非认知方面的治疗，仍然缺乏针对病因的治疗方法。目前普遍认为Aβ的清除治疗是有前景的策略，但相关疗效仍然存在争议，因此，仍然需要更多分子领域的机制性探索来弥补当前空白。

澎湃科技：作为研究型的临床医生，你的关注点放在哪里？目前已经取得的积极进展。

郁金泰：我们关注的焦点建立高质量的队列和生物样本库，围绕阿尔茨海默病的精准防诊治开展具有临床转化前景的临床研究工作。目前，我们团队在该领域也取得了一定的成绩：1. 在 AD 危险因素和预防方面：发现多个国人 AD 新易感基因；确立睡眠时间、轻微抑郁症状、不同血压特征等 AD 新可调控危险因素；牵头制定 AD 循证预防国际方案；2. 在 AD 生物标记物和诊断方面：确立 AD早期新型生物标志物；完善 AD 的早期诊断框架，建立了基于影像及血液新指标的诊断新方案；3. 在 AD 免疫机制和治疗靶点方面：揭示外周免疫通过影响AD核心病理参与 AD 发病；发现了关键基因通过调控小胶质细胞功能参与 AD 发生，并证实靶向干预其可显著改善 AD 转基因小鼠的认知及病理；并且运用多组学策略也提出了AD治疗新靶点。

澎湃科技：看到你今年4月发表在《自然》杂志子刊上的一项超过37万人参与、历时9年的前瞻性队列研究【4】，像这样周期较长的研究目前进行中的还有哪些？公众什么时候可以看到相关结果？

郁金泰：我们目前正在试图从社会学、生活方式、饮食、伴发共病等暴露组学水平全面的寻找阿尔茨海默病新的可调控危险因素，探讨相关危险因素的单独效应及联合效应，并且计算所有可调控危险因素的归因风险比，应用孟德尔随机化手段判断相关危险因素与阿尔茨海默病发病的因果关系，通过机器学习构建阿尔茨海默病的风险预警模型，从而为阿尔茨海默病的早期预防和预警提供更好的数据支持，提高阿尔茨海默病的防控能力。目前初稿在整理过程中，估计下半年会陆续有相关结果的发表。

参考资料：

1. https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease

2. https://www.nature.com/articles/nature04533

3. https://www.alzforum.org/news/community-news/sylvain-lesne-who-found-av56-accused-image-manipulation

4. https://www.nature.com/articles/s41398-022-01923-z