奥密克戎BA.4/5疫情下，研发新一代疫苗迫在眉睫
·研究表明，BA.4/5亚型株很大程度上逃逸了由现用疫苗或自然感染产生的中和作用。
·老年人等脆弱群体，无法坐等新疫苗的全面推广，对他们而言，接种第一代疫苗，预防重症与死亡，依然是当务之急。
当前，奥密克戎（Omicron）BA.4和BA.5亚型株已经成为全球范围内主要流行的新冠病毒毒株。在国内，北京、天津、陕西等地已相继报告由BA.5输入病例引起的本土疫情。
面对新型毒株的严峻考验，现有疫苗的预防作用如何？
高福团队：需开发新一代疫苗作为加强剂
先看国内疫苗。7月6日，中国科学院微生物研究所高福团队在《新英格兰医学杂志》上刊发通讯文章，题为《灭活疫苗、智飞重组蛋白疫苗（ ZF2001 ）对新冠奥密克戎的中和作用》。
研究人员采用假病毒分析法，评估疫苗接种者血清样本中针对新冠原始毒株分离物、针对奥密克戎亚型株BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.3、BA.4、BA.5的中和抗体滴度。受试者或是接种了三剂在中国广泛使用的科兴或国药疫苗，或是接种了三剂采用受体结合域二聚体作为抗原的智飞疫苗，或是两剂科兴疫苗加上智飞加强针。
在每个疫苗组中，疫苗对各奥密克戎亚型株产生的中和抗体滴度，明显低于对原始毒株产生的滴度，这表明奥密克戎亚型株的免疫逃逸能力较强；每个疫苗组中，对BA.4、BA.5亚型株的中和抗体滴度，是对BA.2滴度的1/2.6至1/2.1，这表明，与BA.2亚型株的受体结合域相比，BA.4、BA.5亚型株受体结合域中L452R和F486V两个突变，使当前疫苗（基于原始毒株序列研发）激发产生的抗体中和作用较弱。换句话说，疫苗在面对BA.4和BA.5时的有效性，比面对BA.2时更低。
不过调整一下接种策略，可以适当提高抗体中和作用。研究人员发现——
随着第二剂、第三剂疫苗接种间隔拉长，中和抗体滴度随之增加，尤其是对奥密克戎亚型株的中和抗体滴度。比起第二剂、第三剂间隔1个月的疫苗接种者，间隔4到6个月的接种者对原始毒株分离物产生的中和抗体滴度高出近10倍，对所有奥密克戎亚型株产生的中和抗体滴度高出约30倍。
针对不同毒株，灭活疫苗与智飞疫苗的各种接种策略所产生的中和抗体水平。
长间隔小组的疫苗接种者，对测试的所有奥密克戎亚型株均呈100%的血清阳性。比起短间隔小组末次接种后1个月采集的样本，长间隔小组末次接种后6个月采集的样本对所有奥密克戎亚型株的血清阳性率、中和抗体滴度均更高。
比起接种三剂同款灭活疫苗的小组，序贯加强剂组对原始毒株、所有奥密克戎亚型株的中和抗体滴度均更高。然而，比起对原始毒株的反应，疫苗对BA.2、BA.2.12.1、BA.4和BA.5亚型株的反应有所下降；序贯加强剂组的反应降幅大于灭活疫苗组。这一发现表明，奥密克戎亚型株的受体结合域有更多突变，导致了免疫逃逸。
高福团队指出，智飞疫苗由蛋白亚基组成，其抗原表位集中在受体结合域上，因此可通过多次接种加强针、免疫成熟方法，提高该疫苗对奥密克戎亚型株的中和抗体滴度。但同时强调，为了更好地防止当前亚型株（尤其是BA.4、BA.5）及未来可能出现的亚型株产生免疫逃逸，研究人员需要开发新一代疫苗作为加强剂。
有关国产疫苗的有效性数据，还有一篇国内研究团队的论文值得注意。6月20日，中国人民解放军军事医学科学院下属病原微生物生物安全国家重点实验室研究团队在《柳叶刀》杂志上发表通讯文章，题为《奥密克戎各亚型株逃脱由疫苗接种和BA.2.2感染激发产生的抗体》。
研究人员考察了受试者血清对奥密克戎亚型株BA.1、BA.2、BA.2.11、BA.2.12.1、BA.2.13、BA.4和BA.5的中和活性。受试者或完成国药疫苗基础接种（两剂），或在此基础上接种国药疫苗或智飞重组蛋白疫苗加强剂。
在25名接种两剂国药疫苗的受试者中，有21人（84%）体内可检测到疫苗激发产生的针对刺突蛋白D614G突变的中和抗体，但无法检测到或只能检测到最低程度的针对奥密克戎各亚型株（BA.1、BA.2、BA.2.11、BA.2.12.1、BA.2.13和 BA.4/BA.5）的中和活性。
在25名接种国药疫苗加强剂的受试者体内，针对刺突蛋白D614G突变的中和抗体几何平均滴度是两剂接种者的3.1倍；在30名接种智飞疫苗加强剂的受试者体内，中和抗体几何平均滴度是两剂国药疫苗接种者的2.9倍。研究人员在24%至48%的国药疫苗加强剂接种者和30%至53%的智飞疫苗加强剂接种者体内观察到针对奥密克戎亚型株的中和活性。
国药疫苗同源接种与序贯接种的有效性
此外，中和抗体滴度高于奥密克戎亚型株检测限值的血清样品中，抗体的中和活性较低，是针对刺突蛋白D614G突变的中和活性的1/17.1至1/4.6。
重视奥密克戎BA.4 /5亚型株的免疫逃脱能力
那么国外疫苗，尤其是辉瑞疫苗，对BA.4和BA.5的效果如何？
7月19日，华盛顿大学David Veesler团队在《科学》杂志刊文，题为《奥密克戎刺突蛋白的功能和由多款疫苗激发产生的中和活性》。文章评估了全球多款主要疫苗针对奥密克戎BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4/BA.5亚型株的中和活性。
研究发现，间隔约4周接种两剂莫德纳疫苗的受试者，其血浆中针对G614、BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4/BA.5亚型株的中和抗体几何平均滴度分别为633、33、44、30、22；间隔约3周接受两剂辉瑞疫苗的受试者，血浆中和抗体几何平均滴度分别为340、20、29、24、19；间隔4周接种两剂阿斯利康疫苗的受试者，其体内激发产生的针对G614、BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4/BA.5亚型株的中和抗体几何平均滴度分别为165、14、19、15、14；接种两剂俄罗斯Sputnik V疫苗的受试者，其血浆中针对G614、BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4/BA.5亚型株的中和抗体几何平均滴度分别为69、13、17、14、11。
各种疫苗组合针对各亚型株的有效性
以上数据反映出在接种基础剂量疫苗后，各毒株对中和抗体反应的逃逸程度。除此之外，研究人员还评估了接种同源或序贯疫苗加强剂对中和活性的影响。
接受三剂 mRNA 疫苗的受试者，其血浆中针对G614、BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4/BA.5的中和抗体几何平均滴度分别为2371、406、448、472、392，说明疫苗针对亚型株的效力损失出现显著改善。间隔4周接种两剂阿斯利康疫苗的受试者，在大约6个月后再接种mRNA加强剂，其针对G614、BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4/BA.5的中和抗体几何平均滴度分别提升至2167、186、269、273、135。接种两剂俄罗斯Sputnik V疫苗，并在9个月后接种阿斯利康疫苗或辉瑞疫苗作为加强剂，针对G614、BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4/BA.5的中和抗体几何平均滴度分别提升至509、111、123、102、48。
以上数据表明，与未接种加强剂的受试者相比，接种加强剂受试者血浆的中和活性显著提高。
5月2日，《财富》杂志刊发报道，题为《美国发现奥密克戎BA.4和BA.5新亚型株，或将引发新一轮新冠疫情。研究显示这类人情况最好》。
位于南非的非洲健康研究所教授Alex Sigal及其团队使用血液样本来测试新亚型株，这些血液样采自接种过辉瑞或强生疫苗且经历过BA.1突破性感染的个体，以及没有接种疫苗但感染过BA.1的个体。研究发现，曾经感染新冠但未接种疫苗的个体，在接触到新亚型株时，其中和抗体水平下降为原来的近1/8，而那些接种过疫苗且曾经感染的个体，其中和抗体水平下降幅度更小，为原来的1/3。
7月7日，《新英格兰医学杂志》刊发文章，题为《新冠病毒奥密克戎亚型株BA.2.12.1、BA.4、BA.5对中和作用的逃脱》。在这项研究中，27名受试者曾接种辉瑞疫苗及其加强针，27人曾感染BA.1或BA.2亚型株（研究距离感染的中位数时间为29天）。研究人员考察了他们体内针对新冠病毒WA1/2020毒株的中和抗体滴度，以及针对奥密克戎BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4/BA.5亚型株的中和抗体滴度。疫苗组不包含曾感染新冠、曾接种其他新冠疫苗或曾接受免疫抑制药物治疗的人群。
研究发现，头两剂辉瑞疫苗接种6个月后，针对WA1/2020毒株的假病毒中和抗体滴度中位数为124，但针对奥密克戎所有亚型株的滴度中位数均低于20。接种加强剂两周后，中和抗体滴度大幅上升。针对WA1/2020毒株的滴度中位数升至5783，针对BA.1亚型株的滴度中位数升至900，针对BA.2亚型株的滴度中位数升至829，针对BA.2.12.1亚型株的滴度中位数升至410，针对BA.4或BA.5亚型株的滴度中位数升至275。上述数据表明，针对WA1/2020分离株的中和抗体滴度是针对BA.1的6.4倍、针对BA.2的7.0倍、针对BA.2.12.1的14.1倍、针对BA.4或BA.5的21.0倍。此外，针对BA.1亚型株的中和抗体滴度中位数是针对BA.2.12.1亚型株的2.2倍、针对BA.4或BA.5亚型株的3.3倍。
在曾感染奥密克戎BA.1或BA.2亚型株的受试者中，仅有一人未接种过新冠疫苗。在这些受试者中，针对WA1/2020毒株的中和抗体滴度中位数为11050，针对BA.1亚型株的滴度中位数为1740，针对BA.2亚型株的滴度中位数为1910，针对BA.2.12.1亚型株的滴度中位数为1150，针对BA.4或BA.5亚型株的滴度中位数为590。上述数据表明，针对WA1/2020毒株的中和抗体滴度中位数是针对BA.1的6.4倍、针对BA.2的5.8倍、针对BA.2.12.1的9.6倍、针对BA.4或BA.5的18.7倍。此外，针对BA.1的滴度中位数是针对BA.2.12.1的1.5倍、针对BA.4或BA.5的2.9倍。
结合以上两组数据，研究表明，BA.2.12.1、BA.4、BA.5亚型株很大程度上逃脱了由辉瑞疫苗和自然感染产生的中和作用。而且，针对BA.2.12.1亚型株和针对BA.4或BA.5亚型株的中和抗体滴度均低于针对BA.1和BA.2亚型株的中和抗体滴度，而针对BA.4或BA.5亚型株的中和抗体滴度又低于针对BA.2.12.1亚型株的中和抗体滴度。这表明奥密克戎亚型株正在持续演化，逃逸中和作用的能力越来越强。
既然疫苗在面对BA.4和BA.5时的效果都打折扣，那么能否说打疫苗是没用的？当然也不可以，因为无论哪种疫苗，对预防重症和死亡的效果依然很好。
7月15日，《柳叶刀》杂志官网刊发香港大学研究团队的论文，考察了辉瑞疫苗和科兴疫苗对奥密克戎 BA.2 亚型株的抵御作用。研究显示，无论辉瑞还是科兴，三剂疫苗对预防重症和死亡的有效性均保持在95%以上。
欧洲疾控中心官网在分析BA.4/BA.5疫情时也指出，为了降低住院率和死亡率，提高各年龄段新冠疫苗基础剂次和第一剂加强剂的接种率，仍然是当务之急。它同时表示，根据持续发展的疫情态势、疫苗有效性的实时数据，以及季节更替等因素，有必要重新评估何时、何人可以接种至少两剂加强剂。
综上所述，奥密克戎BA.4 、BA.5亚型株的免疫逃脱能力应当引起重视，研发新一代疫苗迫在眉睫；然而鉴于疫情仍在肆虐，许多人，尤其是老年人等脆弱群体，无法坐等新疫苗的全面推广，所以对他们而言，接种第一代疫苗，预防重症与死亡，依然是“大概率正确的事”。
（本文由陆念颀编译）
参考资料：
1.Omicron SARS-CoV-2 Neutralization from Inactivated and ZF2001 Vaccines
www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2206900
2. Omicron subvariants escape antibodies elicited by vaccination and BA.2.2 infection
www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00410-8/fulltext
3. Omicron spike function and neutralizing activity elicited by a comprehensive panel of vaccines
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq0203
4. BA.4, BA.5, 2 new Omicron variants detected in the U.S., could spark another COVID wave. Research shows these people will fare best
https://fortune.com/2022/05/02/two-new-omicron-variants-ba4-ba5-detected-us-could-spark-another-covid-wave-immune-evasion-vaccine-south-africa-increased-transmissibility/
5. Neutralization Escape by SARS-CoV-2 Omicron Subvariants BA.2.12.1, BA.4, and BA.5
www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2206576
6. Vaccine effectiveness of one, two, and three doses of BNT162b2 and CoronaVac against COVID-19 in Hong Kong: a population-based observational study
www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00345-0/fulltext?dgcid=raven_jbs_aip_email#tbl2
7. Implications of the emergence and spread of the SARS-CoV-2 variants of concern BA.4 and BA.5 for the EU/EEA
www.ecdc.europa.eu/en/news-events/implications-emergence-spread-sars-cov-2-variants-concern-ba4-and-ba5