科学家如何通过绘制大脑图谱来理解思维？

酷炫脑科普内容创作者

2022-07-20 20:57

上海

原创 Brouillette 酷炫脑

Via：PIXABAY

作者 |Monique Brouillette

翻译 | 孙宁远

改写 | 棉花熊

审校 | 酷炫脑主创

朗读 | 鸽仔

美工 | 老雕虫

编辑 | 加薪

关于大脑图谱绘制，你需要知道的8个问题，听听科学家怎么说？

长期以来，神经科学家一直渴望了解人类思维的无形属性。我们最珍视的大脑的品质，比如思考能力、创作诗歌的能力、恋爱的能力，甚至是想象更高的精神境界的能力，都是在大脑中产生的。但是，这个软绵绵的、粉灰色的、皱巴巴的实体大脑到底是如何产生这些难以捉摸的体验的？这仍然是一个谜。

一些神经学家认为，破解这一谜题的关键在于绘制更好的大脑回路图。近40年前，科学家完成了一个线路图，追踪了秀丽隐杆线虫的302个神经元的所有连接，这是一项里程碑式的工作。他们是用打印出的电子显微镜图像进行手动追踪的，这是一项细致而艰巨的任务，耗费数年时间才能完成。该项目标志着有史以来第一个完整的连接组动物神经系统中神经元连接的综合图谱。

今天，由于计算和图像分析算法的进步，当初的线虫神经图谱可以用不到一个月的时间就能绘制完成。这些技术的进步意味着科学家可以把目光投向更高级的动物。他们正在朝着绘制果蝇幼虫的神经连接组努力。果蝇的幼虫有9000多个神经元，而成虫有10万个神经元。

接下来，他们希望绘制出一条正在发育的鱼的大脑，也许在未来十年内，还能绘制出一只拥有大约7000万个神经元的老鼠的大脑——这个项目的“野心”比迄今为止所做的任何工作都要宏大近1000倍。他们已经开始绘制人类大脑的小片段，在人们刚开始绘制线虫连接组时，绘制人脑图谱几乎是一个深不可测的任务。

尽管一些神经学家认为，仅靠图谱还不能告诉我们大脑的很多功能，但最近的几项研究表明，情况并非如此——至少对较小的动物来说是这样。例如，在2021年10月发表的一项研究中，研究人员检查了果蝇大脑中帮助果蝇在飞行中导航的区域。通过绘制这一区域的连接组，科学家们发现了新的神经元类型，并展示了它们的连接如何使果蝇执行所需的计算。另一项发表于2021年9月的研究将线虫连接组数据与神经活动可视化技术相结合，以展示特定的神经元如何影响线虫特定的交配行为。

Via：Daniel Berger

哈佛大学神经学家Jeff Lichtman处于连接组学研究的前沿。他的实验室正在绘制不同动物的神经回路图，包括线虫、果蝇、鱼、老鼠和人类，该领域的其他研究人员目前正在使用的几种方法都是他的开发的。例如，他是Brainbow基因技术的共同开发者，这种基因技术可以用数百种不同的颜色标记单个神经元，产生壮观的大脑图像。最近，他开发出了用高分辨率电子显微镜分析大脑微小切片的工具。2021年，Lichtman做出了另一项重大贡献，他和谷歌和哈佛大学的同事发表了一份报告，报告中显示了针头大小的人类大脑部分的完整连接图，该报告目前仍有待同行评议。

在《神经科学年度评论》（Annual Review of Neuroscience）上，Lichtman与人合著了一篇综述，概述了从大量连接组学数据中提取有用信息所面临的挑战，他与Knowable就该领域将如何对大脑功能的更深入理解进行了交流。

为清楚起见，本文对对话内容进行了缩减和编辑。

Q1:为什么我们需要神经图谱来了解大脑？

对于我们为什么需要它们，有很多不同的答案。大脑与所有其他器官的不同之处在于，它的功能是通过细胞之间长距离的交流来调节的。神经元有一个独特的特性：它们可以将自己的一部分——轴突，发送到很远的地方。在哺乳动物中，这些距离可以超过一厘米。例如在长颈鹿中，一些神经元可能长达数米。如果你无法追踪到细胞把轴突发送到哪里，和谁交流，你就无法了解这个细胞的功能。因此，描绘出这些连接是研究的基础。这是一项与研究体内其他器官系统都无关的要求。

Q2：连接组学与传统神经科学有何不同？

连接组学是一种映射工具，它非常适合揭示大脑的信息，你需要知道这些信息来生成新的假说。通常情况下，推动科学发展的并不是某个人提出了一个伟大的假设，然后将其付诸实践。相反，是获得的数据揭示了一些不符合当时假设的情况，迫使人们以新的方式思考。数据提供给你的是你的想象力还不足以想到的东西。

Q3：你认为我们还需要关于大脑的新假说吗？

我认为我们关于大脑的大多数观点都是错误的，因为我们没有数据，而像图谱这样的技术提供的数据将让我们更准确地感知大脑的真实面貌。大多数人类的想法比它试图解释的生物过程更天真。我认为在神经科学中有一个不言自明的道理，那就是人类大脑产生的思想并不像产生它们的机器那么复杂。

Q4：如果这是真的，我们的思想将如何理解大脑的复杂功能呢？

这很讽刺，不是吗？这个非常复杂的机器产生的思想远没有它本身那么复杂。但是人类在描述其他复杂的现象方面做了非常了不起的工作，例如解释如光的行为。事实上，它是人类提出的最成功的理论之一，但除非迫于现实，否则任何一个有思想的人都不会想到去提出它。光子既可以作为一个无穷小的粒子，也可以作为一个扩散的波，这种想法太疯狂了。然而，了解人类的大脑要复杂得多。

当我们思考的时候，我们的大脑同时在做数千甚至数百万件事情。这对大脑来说不是问题，但对于我们有意识的思维过程来说，这是一个问题，因为我们的思维过程通常一次只关注一件事。

我认为研究连接组学的神经科学家非常像探索者，因为他们进入了一个让人感觉陌生的领域。我们能做的最好的事情就是像早期的博物学家那样，第一次将从未见过的动植物物种进行分类。在短期内，我不认为我们能够解释它或操控它，因为声称我们对大脑的了解足以做到这一点是非常傲慢的。但我认为我们将能够描绘它。也许从这些描绘中我们可以对发生了什么有所了解。

Q5:你参与了两项非常大规模的工作：绘制老鼠和人类大脑的地图。你能告诉我们更多关于挑战的信息吗？

嗯，连接组学是一个管道。你从一只动物开始，到最后，经过10或20个步骤，你就有了一个连接图。首先，你必须保存组织，然后对其进行染色，将其嵌入树脂中，切割切片并拍摄图像。然后你必须把这些图像拼接在一起并对齐它们。然后你还需要校对用人工智能进行的工作。只有在你完成了所有这些之后，你才能开始思考你做这些的原因，那就是绘制出这些联系。但这些步骤中的每一步，我跳过了其中的一些，都可能因为各种原因而失败。如果你有20个步骤，每个步骤都有90%的成功几率，那么你只有八分之一的成功率。这就是这项工作很难做完的背后的数学原因。

Via：H01/Lichtman Laboratory/Google Connectomics

Q6：批评者认为，单靠连接组学无法揭示大脑是如何工作的，有些人指出，科学家研究蠕虫连接组学已有40年了，但仍然不完全了解这个简单的神经系统是如何工作的。你对此有什么看法？

这是对那份工作不公平的描述。我认为大多数研究蠕虫的人都很关注这个数据集。我和一个蠕虫专家团队最近发表了另一篇关于八个不同发育阶段的蠕虫连接组学的论文。这是变革性的。实际存在的信息比你可以在一篇论文中总结出来的要多，但通过比较不同年龄的连接组学，我们得到了很多新的想法。

非常年轻的幼虫阶段的蠕虫的神经连接线路中存在很多反馈机制。也就是说，这种动物在行动之前会“思考”很多。这就好比，如果老师问孩子们5乘以12等于多少，如果他们没有记住乘法表，他们就得在脑子里翻来覆去。最后，如果他们觉得自己对答案有信心，他们会向三角肌发出信号，并在空中举起手臂，活动肱二头肌和肱三头肌，让手臂前后摆动，以引起老师的注意。蠕虫幼虫也是这样。你会在孩子身上看到很多这样的思考：“我有答案吗？”和“我知道我应该做什么吗？”但随着动物年龄的增长，这种反馈变得越来越不明显。它变得更加直接：“我知道我要做什么，我就去做。”

Q7：你认为研究小型动物能让我们深入了解人类的大脑吗？

我认为大多数人研究这些小动物是希望学到一些经验教训，这样我们就能将其应用到研究人类大脑的工作方式上。但我认为我们不同于所有其他动物。人类的发展是非常漫长的，但在我们成长的最后，我们会变成通过经验获得知识的主人。

我甚至不确定我们的近亲非人类灵长类是否真的是人类的一个很好的模型，因为即使是它们也不像我们那样依赖于经验学习。我的这一结论是基于这样一种观念：几千年来，与我们关系最近的灵长类动物的行为举止一直相对不变，而我能做我祖父母不能做的事情，我自己的孩子能做我不能做的事情。

我认为，我们迟早会解开经验是如何被物理地整合到人类大脑的连接图谱中的奥秘。

Q8：你认为连接组学将来会有临床意义吗？

我认为有些疾病可能是神经连接方面的病理变化。这些“连接病”可能在突触水平上出现了错误。大脑没有产生正确数量的突触，或者当神经元应该连接到抑制性细胞时，它们却连接到了兴奋性细胞。我认为，大多数精神疾病和大脑功能发育障碍仍然是神秘的，因为大脑的问题无法通过传统技术发现。所以一种可能性是，当我们有更好的方法来查看连接的精细结构时，也许我们会发现问题所在。

Via：OPENWORM

参考文献（点击滑动查看）

1.Hulse, B. K., Haberkern, H., Franconville, R., Turner-Evans, D. B., Takemura, S. Y., Wolff, T., ... & Jayaraman, V. (2021). A connectome of the Drosophila central complex reveals network motifs suitable for flexible navigation and context-dependent action selection. ELife, 10, e66039.

2.Raji, J. I., & Potter, C. J. (2021). The number of neurons in Drosophila and mosquito brains. PloS One, 16(5), e0250381.

3.Shapson-Coe, A., Januszewski, M., Berger, D. R., Pope, A., Wu, Y., Blakely, T., ... & Lichtman, J. W. (2021). A connectomic study of a petascale fragment of human cerebral cortex. BioRxiv.

Susoy, V., Hung, W., Witvliet, D., Whitener, J. E., Wu, M., Park, C. F., ... & Samuel, A. D. (2021). 4.Natural sensory context drives diverse brain-wide activity during C. elegans mating. Cell, 184(20), 5122-5137.

5.Swanson, L. W., & Lichtman, J. W. (2016). From Cajal to connectome and beyond. Annu Rev Neurosci, 39, 197-216.

6.Witvliet, D., Mulcahy, B., Mitchell, J. K., Meirovitch, Y., Berger, D. R., Wu, Y., ... & Zhen, M. (2021). Connectomes across development reveal principles of brain maturation. Nature, 596(7871), 257-261.

7.Xu, C. S., Januszewski, M., Lu, Z., Takemura, S. Y., Hayworth, K. J., Huang, G., ... & Plaza, S. M. (2020). A connectome of the adult drosophila central brain. BioRxiv.