衰老与癌症的联系：共同的遗传和表观遗传变化

原创 Cell Press CellPress细胞科学 收录于合集 #细胞出版社Trends综述 162个

衰老可以被定义为生物机体生存和功能所必需的再生和生物保护机制的时间相关恶化。本次精选从分子、遗传和细胞层面探讨了人类健康和疾病状态下的衰老问题，重点关注了衰老的原因与驱动因素。这些文章讨论了衰老对人类认知的影响，以及在衰老条件下恢复人类健康的方法；除了人类健康和疾病，本合辑亦探讨了衰老对微生物、植物和动物的影响。

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克隆性造血的分子机制研究进展

造血干细胞是多功能的，整个生命过程中的所有血细胞都是造血干细胞通过造血功能再生的。当相当大比例的成熟血细胞来自单一的优势造血干细胞系时，就会出现克隆性造血（clonal hematopoiesis），通常是因为这些造血干细胞发生了体细胞突变，赋予其适应和扩张优势。克隆性造血与衰老有关，而且在一些疾病条件下会出现与年龄无关的富集，是血液恶性肿瘤、心血管疾病、不良疾病结局和全因死亡率的独立、因果性风险因素。因此，确定克隆性造血的分子机制将为开发正常衰老和疾病治疗干预措施提供一个框架。来自哈佛医学院和麻省总医院的David A. Alagpulinsa团队在Trends in Molecular Medicine发表综述论文，回顾了目前有关健康和疾病状态下克隆性造血分子机制的最新研究进展。

衰老与癌症的联系：共同的遗传和表观遗传变化

衰老是一个普遍的生物过程，会增加包括癌症在内的多种疾病风险。越来越多的证据表明，在衰老细胞和癌细胞中存在由类似机制驱动的基因组和表观基因组改变。来自约翰·霍普金斯大学的Daniel J. Zabransky和Ashani T. Weeraratna团队在Trends in Cell Biology发表综述论文，详细介绍了与正常衰老相关的遗传和表观遗传变化以及导致这些变化的机制。通过强调在肿瘤发生、癌症进展和衰老的肿瘤微环境背景下的遗传和表观遗传改变，研究人员研究了正常衰老过程对恶性肿瘤转化的可能影响，并探究了肿瘤和患者体内与年龄相关的遗传和表观遗传改变对癌症治疗的影响。

p53网络：癌症和衰老条件下的细胞和系统DNA损伤反应

肿瘤蛋白TP53基因编码细胞肿瘤抗原p53，是人类癌症中最频繁突变的单一基因。p53在应对DNA损伤方面起着核心作用，并通过调节细胞周期停滞和细胞凋亡决定DNA损伤检查点反应的结果。因为这一功能的存在，p53功能失调会导致细胞尽管基因组受损，但仍能继续增殖，从而助长恶性转化。最近，人们对p53调节DNA损伤反应的复杂性及其如何影响各种细胞过程有了新的认识。除了细胞自主信号机制（cell-autonomous signaling mechanism）外，非细胞自主的调控输入也会影响p53的活性，而这又会反过来对机体产生系统性的影响。此外，长期以来备受期待的p53靶向治疗也取得了新的进展。

环状RNA在衰老中的新功能

环状RNA（circular RNA）是一种在真核生物中广泛存在的封闭、单链转录物。新近研究表明，在从线虫到哺乳动物等多个物种的不同组织中，环状RNA的水平随着年龄的增长而变化。来自韩国科学技术院（Korea Advanced Institute of Science and Technology）的Eunah Kim和Seung-Jae V. Lee团队在Trends in Genetics发表综述论文，总结并分析了当前环状RNA研究所取得的进展，讨论了环状RNA在动物衰老和长寿中的重要作用。研究人员回顾了有关环状RNA差异性表达的相关研究，这种差异性表达与细胞衰老以及衰老相关疾病的发病机制有关。此外，研究人员还探讨了衰老相关环状RNA的特点，讨论了它们作为衰老生物标志物的潜力、组织特异性、生理作用、作用机制和进化保守特点。

细胞衰老：处于炎症和阿尔茨海默症的十字路口

衰老是阿尔茨海默症的一个关键风险因素，但我们并不清楚这种关联背后的原因。衰老细胞在老年组织中积累，既往研究已经证明，衰老细胞通过其促炎症分泌组（proinflammatory secretome）在年龄相关病症中发挥了因果作用。那么，衰老引起的炎症是否会导致阿尔茨海默症，并在衰老和阿尔茨海默症之间架起桥梁？来自英国帝国理工学院和弗朗西斯· 克里克研究所（The Francis Crick Institute）的I. Lorena Arancibia-Cárcamo团队在Trends in Neurosciences发表综述论文，强调了细胞衰老作为衰老表型驱动因素的作用，并讨论了目前将衰老与阿尔茨海默症和神经变性联系起来的证据。

皮肤衰老的机制及其对全身衰老的影响

皮肤是最大的器官，发挥着关键保护作用。与任何其他组织相似，皮肤不仅受到内在/时间性衰老（intrinsic/chronological aging）的影响，而且还受到外在衰老（extrinsic aging）的影响，由环境因素引发的外在衰老会加速皮肤衰老过程。衰老的皮肤会表现出结构、细胞和分子变化并出现衰老细胞的积累。这些衰老细胞可以诱发或加速来自皮肤或其他部位的其他邻近细胞的年龄相关功能障碍。然而，我们仍不清楚这一影响的程度和基本机制。皮肤衰老可能在诱导其他器官/组织衰老表型中起到相关作用，从而促进了全身的衰老，来自葡萄牙科英布拉大学（University of Coimbra）的Cláudia Cavadas团队在Trends in Molecular Medicine发表观点文章，对此进行了讨论，并指出，局部使用衰老细胞清除剂（senolytics）/治疗剂（senotherapeutics）可与全身老化表型起到相反效果。

线粒体-细胞核交流在衰老过程中的作用：表观遗传的视角

线粒体内的年龄相关变化与衰老密切相关。除了在生物能量和生物合成中的既定作用外，线粒体还是一种信号细胞器（signaling organelle），它将自己的健康状况传递给细胞核，触发转录程序以适应稳态压力，稳态压力对机体健康和衰老至关重要。新近研究显示，通过线粒体代谢物或压力信号水平的改变，线粒体-细胞核交流会引起各种表观遗传变化，帮助维持稳态、影响衰老。来自中国科学院和中国科学院大学的田烨团队在Trends in Biochemical Sciences发表综述论文，就线粒体-细胞核交流调节表观基因组的机制及其对衰老过程调节的影响，总结了新近相关研究。了解线粒体代谢物如何作为长寿信号以及衰老如何影响这种交流，将有助于我们开发干预措施，以促进长寿、提升健康水平。

衰老的核心：核糖体DNA和核仁

核糖体RNA基因（ribosomal DNA, rDNA）被组织在一个突出的细胞核区室中，即核小体（nucleolus）。现已确定，核小体的功能超出了核糖体生物合成的范畴，调节着几个生理性细胞反应。核小体构成了动态基因组/核枢纽，并表现出独特的固有特性，使其成为感知、发出信号和应对各种内在和环境刺激的理想选择。来自希腊帕特雷大学（University of Patras）的Zoi Lygerou团队在Trends in Biochemical Sciences发表综述论文，讨论了新出现的支持rDNA/核小体不稳定与细胞衰老/机体衰老之间直接联系的研究结果，涉及从酵母到哺乳动物的多个物种。此外，研究人员指出，有证据表明，核小体功能和rDNA结构对减数分裂/跨代年轻化（meiotic/transgenerational rejuvenation）有影响，表明rDNA/核小体不稳定性与衰老之间存在因果关系。

NAD+在COVID-19和病毒感染中的作用

作为病毒感染期间免疫反应的一个新兴调节器，NAD+可能是一个有希望的2019年冠状病毒疾病（COVID-19）治疗靶标。来自哈佛医学院的David A. Sinclair团队在Trends in Immunology发表观点文章，认为提高NAD+水平的干预措施可能会促进抗病毒防御并抑制不受控制的炎症反应。研究人员讨论了低NAD+浓度与包括衰老和常见合并症在内的COVID-19不良结局风险因素之间的关系；从机制上阐述了病毒感染如何进一步消耗NAD+，以及NAD+在抗病毒防御和炎症中的作用；描述了新冠病毒如何通过去除NAD+修饰、激活NOD-、LRR-和含pyrin结构域蛋白3（pyrin domain-containing protein 3, NLRP3）炎性小体的基因，来颠覆NAD+介导的行动。最后，研究人员探讨了现有通过提高NAD+浓度以期增加抗病毒反应、同时抑制过度炎症的临床方法。

杂乱的记忆表征塑造了老年人的认知能力

老年人情节记忆（episodic memory）的衰退通常被归因于编码策略（encoding strategies）和/或检索过程（retrieval processes）的差异。这些观点忽略了年龄相关记忆差异的一个关键因素：所形成的表征的性质。有研究表明，老年人比年轻人创造了更多杂乱（或更丰富）的事件表征，来自多伦多大学的Lynn Hasher团队在Trends in Cognitive Sciences发表综述论文，回顾了相关文献。这些杂乱的表征可能包括目标信息以及最近被激活但不再重要的信息、由当前状况引出的先验知识（prior knowledge），以及当前环境中的不相关信息。尽管这些表征会干扰目标信息的检索，但它们也能支持其他依赖记忆的认知功能。

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从探索到利用：生命晚期发展中的心理模式转变

认知、情感和大脑功能的变化共同促进了老年时期思维性质的转变，使得人在开始思考和行动时，倾向于先利用先验知识（prior knowledge）而不是探索性搜索（exploratory search）。与年龄有关的利用偏差是由先验知识的积累、认知控制的减少和向情感目标的转移所导致的。这些都伴随着皮层网络以及注意力和犒赏回路（reward circuit）的变化。“从探索到利用的转变”理论（the exploration-to-exploitation shift）通过整合这些因素，提供了一个认知、情感和大脑衰老的综合模型。来自加拿大麦吉尔大学（McGill University ）的R. Nathan Spreng团队在Trends in Cognitive Sciences发表综述论文，回顾了该模型的相关研究证据，确定了决定因素和后果，并探讨了生命晚期以利用为偏向（exploitation-biased）的心理模式所带来的挑战和机遇。

细胞重编程和年轻化生物技术的崛起

细胞重编程可以使细胞恢复活力，使生物钟复位。现在，越来越多的公司尝试利用细胞重编程来开发使人类恢复青春的疗法。年轻化科学（science of rejuvenation）依然很“年轻”，目前主要集中在体外研究。年轻化科学能否推动一个新的生物技术领域走向临床应用？来自利物浦大学（University of Liverpool）的João Pedro de Magalhães团队在Trends in Biotechnology的“Science & Society”板块发表文章，就此进行了探讨。

用于保护心脏的Nrf2：应对氧化应激的药理选择

心肌缺血或再灌注增加了受损线粒体、NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶和炎症产生的活性氧。活性氧可以被八个内源性抗氧化剂和氧化还原系统清除，其中许多成分在激活的Nrf2转录因子的影响下表达。转录组分析、Nrf2结合DNA的测序分析以及Nrf2基因敲除研究表明，Nrf2的影响范围十分广泛，从组织恢复、修复和重塑、线粒体周转、代谢重编程到抑制促炎症细胞因子，超越了抗氧化和解毒反应的范畴。Nrf2蛋白水平或活性的多方面调节机制已被映射到其功能域，Nrf2-ECH同源（Nrf2-ECH homology, Neh）结构域1-7。氧化应激可以通过以下方式激活Nrf2：核转位、蛋白质从头翻译，以及由于Keap1（Kelch样ECH相关蛋白1 ，Kelch-like ECH-associated protein 1）检查点移除，或β-TrCP（β-转导素重复序列包含蛋白，β-transducin repeattaining protein）或Hrd1（Hmg-CoA还原酶降解蛋白1，Hmg-CoA reductase degradation protein 1）失活而导致的蛋白稳定性增加。来自美国亚利桑那大学（University of Arizona）的Qin M. Chen在Trends in Pharmacological Sciences发表综述论文，讨论了来自天然产品或衍生品的小分子Nrf2诱导剂的发展前景。实验证据支持Nrf2作为药物开发的主要靶标，以进一步改善心肌梗死的治疗效果。

成年人肠道微生物群中的内源性双歧杆菌

双歧杆菌（bifidobacteria）是许多哺乳动物新生儿肠道中最早定殖也最丰富的细菌之一，可带来所谓的“宿主健康益处”（host health benefits）。虽然学术界已经对双歧杆菌的早期生命相关动态和多样性以及代谢和有益活动进行了扎实的研究，但仍然较少探讨双歧杆菌对成年人健康和福祉的功能性贡献。来自爱尔兰科克大学学院（University College Cork ）的Muriel Derrien和Douwe van Sinderen团队在Trends in Microbiology发表观点文章，就成年人肠道内源性双歧杆菌的相关研究进行了讨论。研究人员识别了研究空白，并讨论了一些利用合理选择、更适应成年宿主的双歧杆菌菌株来丰富肠道微生物群的方法。研究人员指出，该领域的现有知识和未来研究将帮助我们更好地了解双歧杆菌在不同宿主年龄段的肠道生态系统中发挥的生态、代谢和功能作用。

植物对非生物胁迫的年龄依赖性恢复能力

发育年龄是植物胁迫反应（stress responses）的一个关键决定因素。在器官和整个植物水平上广泛观察到对各种环境胁迫（environmental stress）的不同敏感性。虽然我们很清楚年龄决定了胁迫易感性，但最近我们才开始了解其原因、调节机制和功能。相比年龄相关生物胁恢复原能力（age-related biotic stress resilience），非生物胁迫领域的进展相对有限。来自比利时鲁汶大学（University of Leuven）的Bram Van de Poel和荷兰乌德勒支大学（Utrecht University）的Rashmi Sasidharan团队在Trends in Plant Science发表综述论文，概述了植物衰老的相关概念，并利用器官（叶子）和植物层面的案例，着重介绍了有关非生物胁迫发育相关抗性（ontogenic resistance）的现有研究成果。研究人员还讨论了年龄相关非生物胁迫的恢复机制，推测其功能意义，并总结了一系列有待解决的问题。

老龄化的代际转移：父母年龄与后代寿命

了解父母生育年龄在多大程度上可以影响后代的寿命以及其他健康相关性状，有助于我们理解影响生命史进化的选择性力量。来自英国格拉斯哥大学（University of Glasgow ）的Pat Monaghan团队在Trends in Ecology & Evolution发表综述论文，研究了受到广泛报道的“兰辛效应”（‘Lansing effect’，指父母生育年龄对后代寿命的负面影响）。研究人员阐述了兰辛效应发生的潜在途径、该效应是否存在多代累积，以及如何将兰辛效应放入更广泛框架内去思考父母生育年龄对后代健康的影响。研究人员讨论了迄今为止产生的兰辛效应相关研究证据的稳健性、潜在的混淆变量以及如何精心设计实验研究以揭示潜在机制。

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