【学术前沿】JMCB | 复旦大学附属中山医院与附属徐汇医院联合探索2型糖尿病合并心力衰竭的发病机…
以下文章来源于JMCB科学前沿 ，作者张英梅/任骏团队
JMCB科学前沿.分享生命发现，走近科学前沿。学术期刊 Journal of Molecular Cell Biology (JMCB) 将助力更多优秀的科研成果在世界科学舞台精彩亮相！
关注我们，获取更多相关资讯2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2D)是一种以高血糖、胰岛素抵抗为特征的代谢性疾病，会引起人体一系列代谢紊乱，并造成心肌损害，同时，T2D也会增加心力衰竭(Heart Failure，HF)的总体风险，并且独立于HF其他危险因素，包括冠状动脉疾病、高血压和心脏瓣膜疾病等。T2D合并HF的发病率较高，主要表现为射血分数保留(HFpEF)、降低(HFrEF)、中间(HFmrEF)三种心力衰竭亚型，均可导致严重不良预后，其中有近一半的HF患者是HFpEF型，主要特征为：左心室舒张功能障碍、充盈压增高伴生物学标志物升高等表现。目前最新研究共识认为HFpEF是多种表型混杂的异质性综合征，其发病与肥胖、糖尿病等代谢综合征密切相关，但发病机制尚不完全明确，所以T2D合并HFpEF的临床治疗仍在探索当中。
最近复旦大学附属中山医院和附属徐汇医院联合在Journal of Molecular Cell Biology (JMCB) 发表了题为 “Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) in type 2 diabetes mellitus: from pathophysiology to therapeutics” 的综述，系统分析总结了相关基础研究及多个临床病例，进一步阐述了T2D合并HFpEF的病理生理学特征、发病机制和治疗方法。
T2D合并HFpEF主要表现为左心室舒张功能障碍，向心型重构导致左心室腔减小，及左心室充盈压力升高，伴有血管内皮及冠状动脉微血管功能障碍。发病机理表现为合并T2D的心脏在高糖环境中可导致心肌细胞的脂肪酸和细胞因子水平升高，引起糖基化终末产物(AGEs)激活晚期糖基化终末产物受体(RAGE)，引起细胞活性氧(ROS)的积累，从而引发心肌细胞和微循环炎症反应。AGEs可能导致心脏间质纤维化，引起心肌僵硬、肥厚和HFpEF的发生；AGEs还可能导致血管内皮功能障碍和冠状动脉微血管病变，并且高血糖也会导致血管内皮功能障碍和血清胆固醇升高，引起心肌功能障碍及血管再灌注损伤，加重全身动脉粥样硬化和心脏血管病变的发生，也包括HFpEF的发生(图1)。
图1：T2D合并HFpEF的分子机制T2D中的代谢异常与促炎反应、细胞因子和ROS的积累有关，其他致病因素包括高血糖、脂肪毒性，以及FFA、胰岛素和AGEs水平的升高与HFpEF的发生均密切相关。
通过研究发现T2D中代谢的异常与高血糖、促炎和脂毒性反应相结合，同时间质纤维化、血管损伤、一氧化氮以及cGMP失调等多种因素均可引起HFpEF的发生，例如：关键调控因子cGMP - PKG信号转导和PKCα活性增加可以使糖尿病心肌病(DCM)中的心肌细胞僵硬度增加，研究认为HFpEF的发病与DCM有关的细胞信号通路可能有关，未来可能会成为新的治疗靶点。
近些年来，新的降糖药物应用以及联合治疗方案的实施在T2D合并HFpEF的临床研究中层出不群，而T2D常伴有如肥胖、高血压、血脂异常、肾脏疾病等其他危险因素，目前临床治疗倾向于抗高血糖、抗高血压等联合治疗策略，以延缓HFpEF的病情发展。针对多个危险因素的联合治疗与单独控制葡萄糖的方案相比较，有更好的前景方向。目前针对T2D合并HF治疗最有效的降糖药物是钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2-i)，但无论是否存在T2D，SGLT2-i都能延缓HF的进展，而且不依赖机体的胰岛素分泌。SGLT2-i通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收、增加尿糖排泄来降低血糖，同时，SGLT2-i通过减轻心脏后负荷、减少心脏间质纤维化、改变心肌细胞能量代谢等方式直接影响心肌功能。
目前HFpEF的病理生理学发病机制尚未完全明确，使药物开发及临床治疗成为困扰临床医生的难题。这一难题，得到了复旦大学附属中山医院葛均波院士的重视，在他的指导下，复旦大学附属中山医院任骏和张英梅教授联合复旦大学附属徐汇医院米尔赛尔·阿不都热依木和罗轩明医生共同探索总结并论述了T2D合并HFpEF的发病机制及治疗方法。虽然已确定为数不多的潜在治疗靶点，然而，由于明显的药物毒性和脱靶效应，HFpEF的单一靶向治疗仍不能有效改善心肌舒张功能，未来药物开发仍需要更全面的治疗方案，不仅针对HFpEF共患病，还要针对HFpEF的具体分类和表型。
关于JMCB
Journal of Molecular Cell Biology (JMCB) 创刊于2009年10月，由中国科学院主管，由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）和中国细胞生物学学会共同主办，与牛津大学出版社 (Oxford University Press，OUP) 开展版权合作，为完全开放获取期刊，聚焦分子细胞生物学前沿进展及相关多学科交叉研究，2020年度影响因子为6.216，5年影响因子为6.688。
原标题：《【学术前沿】JMCB | 复旦大学附属中山医院与附属徐汇医院联合探索2型糖尿病合并心力衰竭的发病机制及治疗方法》