Lp（a）升高该怎么办？解读最新专家建议
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众所周知，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为重要的血脂指标，视为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）血脂干预的首要靶标已为人们所熟知。但随机对照研究和真实世界研究表明，将LDL-C水平控制在当今指南的理想范围内仍存在较高的心血管事件剩余风险。且系列研究发现，尚存新的血脂指标与剩余风险相关，其中脂蛋白（a） [Lp（a）] 便是近年来证据较多且备受关注的血脂干预潜在新靶点之一。
然而有关Lp（a）检测、检测人群、风险增加切点及治疗推荐尚存在诸多困惑。对此，近期北京心脏学会发布了《脂蛋白（a）与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议》，对Lp（a）的诸多方面进行全面而科学阐述，快来看看~
一
什么是Lp（a）？
Lp（a）由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒和载脂蛋白a（Apoa）组成，两者以二硫键共价结合。其中Apoa是一种高度糖化的亲水蛋白，占Lp（a）总量的 25%~40%，Apoa肽链长度不一与Lp（a）显著的多态性密切相关。Apoa几乎完全在肝细胞内合成，但其与LDL组装成Lp（a）的场所尚未明确，可能在肝细胞内、狄氏间隙或血液循环中完成。值得注意的是，LDL与Apoa一旦形成Lp（a），就将不能再转化为其他脂蛋白，成为了一类独立的由肝脏合成的脂蛋白。
那么Lp（a）又是如何代谢呢？现阶段血浆中Lp（a）的清除途径和机制了解甚少，目前认为大部分Lp（a）在肝脏中经LDL受体清除，小部分也可经肾脏和其他途径清除。但也有研究显示清道夫受体B型、纤溶酶原受体、LDL受体相关蛋白1及其他受体也参与了肝脏介导的Lp（a）清除。
二
Lp（a）升高与哪些因素有关？
血浆Lp（a）水平要受基因控制，其中LPA基因多态性可解释约70%~90%。但目前已知部分非遗传因素也会影响Lp（a）水平。在慢性肾脏病的患者中，血清Lp（a）水平随着肾小球滤过率的下降而升高，推测与大型异构体分解代谢减少有关。此外，血清Lp（a）水平在大多数肝病患者中降低，在显性甲状腺功能减退患者中升高。最后血清Lp（a）水平与年龄或性别并不一致，但绝经后妇女的激素替代治疗可显著降低血清Lp（a）水平。
三
Lp（a）是如何致病的？
一般认为，Lp（a）可能具有比LDL-C更强的致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）特性，而且相较LDL-C还可通过促血栓形成和促炎作用，加剧ASCVD的发生与发展。具体的致病机制包括：
■ 1、Lp（a）可以渗透到动脉内膜，结合细胞外基质的成分，促进巨噬细胞浸润和平滑肌细胞增殖。
■ 2、Lp（a）具有独特的Apoa结构，其与纤溶酶原的结构相似，推测Lp（a）可能的生理作用之 一是参与伤口早期的修复，比如说组织损伤时细胞外基质暴露于血液中，Lp（a）被“捕获”至伤口处，促进炎症细胞（如单核细胞）向血管内皮下内流，通过抑制纤溶而发挥促血栓的作用。
■ 3、在所有脂蛋白中Lp（a）是氧化磷脂的最大结合力载体，而氧化磷脂具有重要的促炎、促动脉粥样硬化作用，可通过诱导内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞的促炎信号激活，引发动脉壁的炎症反应。
流行病学调查研究显示：Lp（a）升高是多种心血管疾病包括ASCVD、缺血性脑卒中和钙化性主动脉瓣狭窄等疾病的独立危险因素。
四
哪些人群应该检测Lp（a）？
推荐Lp（a）检测的人群可以分为两大类，分别是一般人群和目标人群：
■ 1、一般人群：个体血浆Lp（a）水平主要由遗传基因决定，在一生中保持相对稳定，因此在每个成年人的一生中至少应考虑检测一次。
■ 2、目标人群：ASCVD极高危人群、有早发ASCVD家族史（男性<55岁，女性<65岁）、直系亲属血清Lp（a）水平升高>90mg/dl（200nmol/L）、家族性高胆固醇血症或其他遗传性血脂异常、以及钙化性主动脉瓣狭窄患者。
五
Lp（a）多高才算是高？
迄今有关Lp（a）增加心血管疾病风险增高的切点值尚无定论。值得注意的是，不同种族Lp（a）浓度存在差异，因此不同种族的Lp（a）风险增高切点亦不同，同样的不同国家指南和共识中的推荐关于心血管疾病风险增高的Lp（a）切点值也非一致。根据现有研究和荟萃分析，专家组认为Lp（a）导致动脉粥样血栓形成的风险增高的Lp（a）水平约在30~50mg/dl（75~125nmol/L） 之间。
汇总在中国人群中探究Lp（a）风险切点的研究，本科学建议倾向于支持将30 mg/dl作为中国人群Lp（a）的风险增高切点，即Lp（a）超过30mg/dl心血管疾病风险可能性增加。
六
Lp（a）检测该注意哪些？
Lp（a）的检测方法标准化对于提高心血管疾病的风险评估准确率，改善患者预后具有重要意义。
本科学建议推荐Lp（a）的实验室检测应使用一种对Apoa异构体不敏感且与纤溶酶原无交叉的单克隆抗体，并且选择可溯源到WHO/IFCC SRM-2B参考物质的检测体系作为校准品。最后报告结果以质量单位或者摩尔单位表示均可（摩尔单位最佳），但质量单位不推荐固定转换因子直接转换为摩尔单位。
七
强化生活方式干预可降低Lp（a）？
迄今尚缺乏有效降低Lp（a）水平的治疗方法，对于Lp（a）升高患者的管理原则包括降低总体ASCVD风险和控制伴随的其他有临床意义的血脂异常两部分。
尽管健康饮食、运动等生活方式治疗无法直接降低Lp（a）水平，但是通过积极控制其他可改变的心血管危险因素，对于降低Lp（a）升高患者的总体心血管风险仍然具有十分重要的意义。
本科学建议对于Lp（a）升高的ASCVD低危人群，推荐加强生活方式干预。对于ASCVD中危及以上的人群，除了加强生活方式干预，需要强化降LDL-C治疗。
八
经典的降LDL-C药物能降低Lp（a）？
目前尚无专用于降低Lp（a）的药物获批，而经典的降LDL-C药物，如他汀、烟酸及PCSK9抑制剂，对与Lp（a）的影响目前尚不清楚或并无明确获益。
■ 1、他汀类药物：有研究显示他汀治疗可轻度升高血Lp（a）水平，升高后的Lp（a）差值是否会进一步增加心血管事件风险尚需要进一步研究。但是目前已知的是，他汀治疗积极降低LDL-C也可以降低Lp（a）升高带来的心血管事件风险。故《ACC/AHA血脂指南2018》推荐在ASCVD中危人群（10年ASCVD风险 7.5%~19.9%）的一级预防中，Lp（a）≥50mg/dl或≥100nmol/L是一个合理的风险增强因子，考虑启动中强度或高强度他汀类药物治疗是必要的。
■ 2、烟酸：烟酸可使Lp（a）水平降低约23%。但是，AIM-HIGH研究和HPS2-THRIVE研究显示，在他汀的基础上加用烟酸并未降低ASCVD高危患者，包括Lp（a）升高患者的心血管事件风险，反而会增加严重不良事件的风险。本科学建议认为烟酸降低Lp（a）的临床意义有待进一步探讨。
■ 3、PCSK9抑制剂：PCSK9单克隆抗体及靶向PCSK9信使RNA的小干扰RNA（siRNA）类药物可使Lp（a）水平降低约20%~30%。但考虑药物经济学和现有证据，不论何种人群，本科学建议不推荐以降Lp（a）为首要目的应用PCSK9抑制剂。
九
既然没有专门药物，那针对Lp（a）升高还能做什么？
其实，除了药物以外，脂蛋白置换术（LA）也是血脂异常干预的重要手段。有研究显示，LA后即刻对于Lp（a）的降幅可达50%~70%，一周内的平均降幅约为30%~35%。国外指南建议对于已经采取最大程度降脂治疗仍有进行性冠脉粥样硬化恶化，且Lp（a）>60mg/dl，LDL-C仍在125mg/dl（3.3mmol/L）以上的患者可考虑脂蛋白置换术治疗。
但是鉴于脂蛋白置换术的局限性（操作复杂、有一定并发症风险，费效比低和国内能开展中心非常有限等），本科学建议暂不推荐脂蛋白置换术常规用于治疗Lp（a）增高的患者。借鉴国外经验与建议，对于经充分降LDL-C治疗以及控制其他危险因素后，Lp（a）≥60mg/dl，且动脉粥样硬化进行性加重的患者可采用“医生与患者沟通决策模式”酌情选用脂蛋白置换术治疗。
此外，目前RNA靶向疗法对目标mRNA具有高度选择性和亲和力，也是目前最有希望获批用于降低Lp（a）的干预措施。而血浆胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂-米泊美生可降血Lp（a）水平达20%~30%，但尚缺乏证据支持其治疗的心血管获益。
十
Lp（a）的未来研究方向在哪里？
■ 1、基础研究：Lp（a）的确切合成和代谢途径、病理生理学特征等。
■ 2、流行病学研究：开展高水平、大样本、覆盖不同区域人群的流行病学研究，以进一步明确中国人群的Lp（a）水平分布情况，以及更适合中国人群的Lp（a）风险增加切点。
■ 3、检验标准化研究：提高Lp（a）检测的准确性，并逐步推动Lp（a）检测的标准化，也是未来的研究重点。
■ 4、干预措施研究：尽快在随机对照临床试验中检验可以特异性降低Lp（a）的干预措施，并且应对于一级和二级预防，以及特定的疾病，都应考虑进行相应的临床干预试验。
参考文献：
[1] 北京心脏学会: 脂蛋白（a）与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议。中国循环杂志.2021.36（12）:1158-1167.
本文首发：医学界心血管频道
本文作者：人间世
责任编辑：袁雪晴 章丽
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