别嘌醇治疗痛风都是优点？这个副作用令人望而生畏
原创 常怡勇 医学界风湿免疫频道 收录于话题#痛风,4#你“药”知道,38
*仅供医学专业人士阅读参考
这个副作用一定要小心！
别嘌醇（别嘌呤醇）是自20世纪60年代以来全球痛风和高尿酸血症患者的一线降尿酸治疗药物。但查阅相关文献[1-11]，不得不让人想到一个词：望而生畏！其中一个病例更是让人印象深刻，一起来看下到底发生了什么？
病史简介
患者，女，79岁。因全身皮疹4个月，加重半个月于当年12月4日入院。4个月前服别嘌呤醇后全身出现皮疹伴发热（服药29d后发疹）第一次入院，经甲基泼尼松龙、补钙、抗过敏等治疗好转出院（第一次住院期间曾因激素减量过快，皮疹反复4次）。出院后未再进行激素规范化治疗，因半个月前皮疹复发且加重，故再次就诊。
既往史：患者有痛风、高血压病、冠心病及房颤史。
▌ 本次入院查体
全身浮肿，颜面部、颈部、躯干、四肢弥漫性红斑、斑丘疹，斑片伴糠秕样脱屑，双手皮肤手套状脱屑。血WBC6.9X109/L，中性0.79，嗜酸性0.001，Hb74g/L，PLT173X109/L，血肝功能、电解质、免疫球蛋白正常，血糖6.17mmol/L，BUN18.20mmol/L，Cr196μmol/L， UA644mmol/L。
▌ 治疗经过
入院后予静脉滴注甲基泼尼松龙30mg/d，每周减量1/6~1/10，逐渐过渡到口服甲泼尼龙16mg/d，此后每两周减量2mg。在规律服药期间，患者又出现会阴部、口腔黏膜糜烂、溃疡；反复右上腹疼痛。腹部超声显示急性胆囊炎，腹腔渗液；患者反复出现肺部感染，快室率房颤，空腹血糖升高。故予以控制血糖、强心、利尿、抗感染等治疗，曾行血液透析1次。经过治疗，患者皮疹虽然逐渐好转（除3次局部皮疹加重外，激素按原方案减量），但于次年2月13日咳嗽加重，出现急性呼吸性酸中毒、快室率房颤、血压下降、血BUN和Cr升高、昏迷，于2月19日死亡，总病程196天。
原罪还是别嘌醇
本例患者最初起病是因痛风服用别嘌醇引起的严重药疹。从发病到死亡，中间药疹经历好转-复发-好转-复发，反复多次，这其中有激素减量过快的因素，但激素即使按要求逐渐减量，也只能是降低其药疹的复发率，而并不能完全100%避免再复发，本案例就属于此种情况。
本案例最终药疹治疗好转，但仍导致死亡，看似死亡与药疹无关。其最终直接死因与继发感染、肾功能受损以及患者原发病冠心病、房颤有关。但是，必须注意，首因是别嘌醇引起严重药疹，正是为了治疗这种药疹，才不得不反复使用激素治疗。前后反复使用大量激素治疗必会导致机体免疫力的下降，最终发生继发感染。加之患者本身年龄较大（79岁），又患有基础病高血压病及冠心病、房颤史，最终才导致死亡。
近年研究发现，通过基因检测可有效规避别嘌醇不良反应发生以及引发药物不良反应药物的确定（下有详述）。但本例患者至始至终没做基因检测，不能不说是一种遗憾！
既然别嘌醇药疹这么严重，好好了解一下如何诊治吧！
如何用好别嘌醇？这5点要警惕！
1、别嘌呤醇药疹具有以下特点
①发病者以中老年居多；
②初次接触潜伏期长，再次接触潜伏期短；
③病程长，平均5个月，最长1493d；病情易反复，本例病情反复达7次；
④伴发热、肝肾功能损害多见。肝损害占63.2%-69.2%，肾损害占52.6%-65.4%。国外文献报道肝、肾损害分别占40%-69%、45%-54%；
⑤皮疹以麻疹样型最常见，同一患者可出现皮疹类型转换或同时存在两种皮疹；
⑥病情重，死亡率高达19.2%-23.1%，国外报道为15%；
⑦肾功能损害轻重与药疹轻重及预后相关。
2、别嘌呤醇药疹激素治疗有效
激素治疗有效，但不宜快速减量。要强调的是激素减量一定要缓慢，特别对老年患者，开始每周减量1/6~1/10，至相当于20mg泼尼松量时，再减慢速度。
3、令人望而生畏的别嘌呤醇
先看看笔者粗查文献发现的别嘌呤醇不良反应报道：
①吴红宣等人在《别嘌呤醇致药物超敏综合征21例临床分析》中报道了1例死亡病例。
②干皆诚等人在《47例别嘌呤醇药疹临床及预后分析》中报道了4例死亡病例。
③黄玉斌等在《381例别嘌醇不良反应分析》中报道了42例死亡病例。
④陈晓红等在《别嘌醇的不良反应文献分析及探讨》中报道了38例死亡病例。
⑤汪小柳等在《别嘌呤醇致重症药疹13例临床分析》中报道了2例死亡病例。
⑥樊娇娇等在《老年住院患者重症药疹50例临床分析》中报道了1例死亡病例。
⑦唐莉等报道了《别嘌醇片致剥脱性皮炎死亡1例》。
⑧刘燕湘等报道了《别嘌醇引起剥脱性皮炎致死亡1例分析》。
⑨向丹黎等报道了《别嘌呤醇致重型药疹合并恶性组织细胞病1例死亡分析》。
⑩姚佳晨等报道了《别嘌醇致大疱性表皮萎缩性药疹死亡一例》。
⑪魏春燕等报道了《别嘌醇致中毒性表皮坏死松解症死亡1例》。
还有很多，不再一一列出。
看了这些报道后你有何想法？是否也会“望而生畏”？该如何预防别嘌醇的不良反应呢？
4、别嘌醇不良反应的预防
（1）不宜使用别嘌醇的患者一定不用
①该药不宜用于痛风性关节炎急性发作期患者，以免加重关节炎症状。
②不推荐别嘌醇用于无症状的高尿酸血症的治疗。因为应用别嘌醇治疗无症状高尿酸血症时皮肤严重不良反应（SCAR）发生率明显升高，而且预后的结果更糟，特别是合并慢性肾脏病（CKD）或心血管疾病的患者。
③肝肾功能障碍者慎用。由于本药半衰期较长（14-28h），原药及其代谢产物氧嘌呤醇均经肾脏排泄，且有一定的肝毒性，因此对肝肾功能不全的患者及老年人应慎用，并应减少剂量。在用药期间应定期检查肝、肾功能和血象。
强调：避免用于CKD患者。CKD是痛风患者常见合并症之一。美国健康及营养调查数据显示，71％的痛风患者合并CKD。在一个关于901例SCAR的大型研究中，48％的SCAR患者合并CKD。因为多数情况下肾功能是比较难改善的，所以对于CKD患者，避免发生SCAR的有效方法就是尽量避免使用别嘌醇。
④HLA-B*5801等位基因阳性者不用。研究证明，HLA-B*5801等位基与别嘌醇不良反应相关。因此推荐用药前对患者进行HLA-B*5801等位基因检测。虽然遗传因素无法改变，但可通过基因检测的方法对于需要服用别嘌醇进行治疗的人群进行筛查，有助于减少这类不良反应的发生。结果阳性者应避免使用别嘌醇。
（2）小剂量用药
该药必须从小剂量开始，逐渐递增至有效量维持正常尿酸水平，以后逐渐减量至最小有效量维持治疗。
（3）加强医患药学相关知识的宣教
临床药学人员应对患者及医生进行必要的相关药学知识的指导及宣教。如发生SCAR后，首要的解决办法是停用别嘌醇；用药过程中如出现皮疹或瘙痒，应及时就医治疗，特别是这些反应发生在开始别嘌醇治疗的几周到几个月的时间内或发生在增加别嘌醇剂量后。
（4）注意药物的相互作用
①阿司匹林和其他水杨酸类药物可使尿酸浓度增加而降低该药疗效，应避免合用。
②与噻嗪类利尿剂合用可出现肾功能衰竭并可引起过敏反应。
③与氨苄西林合用可使皮疹发生率增加。
④与环磷酰胺合用可明显增加对骨髓的抑制。
⑤与酸化尿液的药物合用可增加肾结石的可能。
⑥与双香豆素类抗凝药合用时，可使抗凝药的药效增强，应注意调节抗凝药的剂量。
⑦该药为黄嘌呤氧化酶抑制剂，可抑制茶碱的代谢，使茶碱的清除率降低，半衰期延长，血药浓度升高而造成茶碱中毒。因此，该药如与茶碱合用时，应检测茶碱血药浓度，及时调整茶碱剂量。
5．别嘌醇不良反应的治疗
一旦发生不良反应，应尽早停用别嘌醇。
糖皮质激素可以减缓别嘌醇皮肤不良反应的进展，治疗以口服糖皮质激素为主，且尽早足量使用，减量时宜缓慢，避免病情反复；严重者可静脉给予地塞米松、氢化可的松琥珀酸钠等糖皮质激素。
对皮肤黏膜等创面应细心护理，防止并发感染，对已合并感染者应有针对性地选用抗菌药物。并加强对生命体征的观察，定期进行血常规及肝肾功能的检查，以便及早发现与防治严重的并发症。对病情严重的患者，还应注意电解质的平衡。
必要时也可给予免疫球蛋白、环孢素、抗肿瘤坏死因子或乙酰半胱氨酸，甚至血浆置换等治疗。但是因缺少大规模的对照研究，这些治疗仍存在一定争议。
参考文献：
[1]吴红宣.别嘌呤醇致药物超敏综合征21例临床分析[J].实用临床医学，2008，9（12）：65-66.
[2]干皆诚，庄宣，姚志荣，等.47例别嘌呤醇药疹临床及预后分析[J].皮肤病与性病，2007，29（3）：6-7.
[3]黄玉斌.381例别嘌醇不良反应分析[J].中国药物应用与监测，2005，2（1）：32-34.
[4]陈晓红,赵志刚,魏丽荣.别嘌醇的不良反应文献分析及探讨[J].实用药物与临床，2010，13（2）：149-151.
[5]汪小柳，李锐，董丹，等.别嘌呤醇致重症药疹13例临床分析[J].中国现代药物应用,2010，4（15）：158-159.
[6]樊娇娇，曹艳，张安平.老年住院患者重症药疹50例临床分析[J]).皮肤性病诊疗学杂志，2021，28（3）：202-205.
[7]唐莉，朱浩.别嘌醇片致剥脱性皮炎死亡1例[J].中国医院药学杂志，2013，33（1）：82-84.
[8]刘燕湘,马萼,梁武.别嘌醇引起剥脱性皮炎致死亡1例分析[J].中国药物警戒，2006，3（1）：47-48.
[9]向丹黎,张林.别嘌呤醇致重型药疹合并恶性组织细胞病1例死亡分析[J].华西医学，2000，15（1）：108-108.
[10]姚佳晨,薛佩华.别嘌醇致大疱性表皮萎缩性药疹死亡一例[J].药学服务与研究，2005，5（1）：53,76.
[11]魏春燕,徐埏.别嘌醇致中毒性表皮坏死松解症死亡1例[J].药物流行病学杂志，2015，24（3）：189-190.
本文首发：医学界风湿免疫频道
本文作者：常怡勇
本文审核：常怡勇
原标题：《别嘌醇治疗痛风都是优点？这个副作用令人望而生畏！》