【前沿进展】新加坡国立大学Huck-Hui NG等综述新兴的肝脏类器官技术及其前景
REVIEW
类器官是体外培养的由干细胞分化而来的细胞所形成的具有一定空间结构的三维细胞复合体。类器官具有某些与来源器官相似的结构特征和功能特性, 而且能够在体外3D培养体系中稳定扩增。肝脏因其在调节体内稳态和药物代谢方面的作用而成为人们关注的重要器官。肝类器官培养技术的发展提供了体外维持肝细胞持续培养的便捷方法。
8月3日，新加坡国立大学Huck-Hui NG和生物岛实验室马普组织干细胞与再生医学研究中心Yun-Shen CHAN教授，在Cell Regeneration在线发表题为“Emerging liver organoid platforms and technologies”的综述。作者综述了目前国内外主要的肝类器官平台和应用技术。
01
干细胞和祖细胞肝类器官
胆道来源的肝类器官。Clever团队首次利用生长因子和小分子的混合物培养了来源于小鼠和成人肝脏组织胆道细胞的类器官。然胆道类器官可能在培养中产生大量肝细胞，但这些来自胆道的类器官在体外或移植到小鼠体内时似乎难以分化为肝细胞，这限制了胆道类器官平台的应用。
肝癌类器官。Huch团队证明了胆道类器官技术可用于原代人肝癌细胞的分离，该平台可以从所有三种常见的肝肿瘤亚型中分离出癌器官，即肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和肝胆管癌。Clever团队利用CRISPR/Cas9系统将胆管癌突变NF1、PTEN、SMAD4和TP53基因导入胆管干细胞，诱导致癌转化。这证明了类器官系统在创建体外人类肝癌模型方面的巨大潜力，使研究致癌转化过程中的分子和细胞机制成为可能。
多能干细胞衍生的肝类器官。PSCs的自我更新能力和发育潜力促进了这些细胞用于衍生类似于各种人体器官的类器官。Taniguchi团队的肝芽（Liver Bud）是最早的PSCs衍生肝器官之一，这种肝器官由主要hepatocyte-like细胞和缺乏其他功能性细胞。肝胆类器官（Hepatobiliary organoids）通过中间内胚层阶段诱导PSC形成肝类器官，该策略的关键优势包括中间祖细胞的建立，使细胞数量增加，整个肝器官形成的再现，可以揭示早期人类胚胎肝发育的规律。此外，还有多细胞肝类器官（Multi-cellular liver organoids）。
02
展望：用于疾病建模和治疗的肝类器官
使用肝类器官进行疾病建模。类器官技术极大地促进了疾病进展过程中多种细胞类型相互作用和组织水平变化的研究。在肝脏炎症和纤维化模型中，由于细胞类型单一，缺乏介导炎症反应中发挥着不可或缺的作用的免疫细胞。这些模型不足以构建复杂的肝脏炎症反应。
用于再生医学的肝类器官。原位肝移植(orthotopic liver transplantation, OLT)是终末期肝衰竭最广泛采用和最理想的治疗方案，但供体有限仍然是治疗的主要障碍。用于移植的肝类器官应该由包括实质细胞和间质细胞在内的基本肝细胞组成，并在培养中执行主要的肝脏功能。重要的是，细胞应在小叶中空间组织，形成肝组织结构，如小管和血管，以促进融入宿主肝组织。但是，目前的肝类器官模型达不到这些预期。
芯片类器官。生物工程方法和类器官培养技术的整合正在成为一种日益增长的趋势，以创建更多的体外器官模型。Nikolaev等人在微流控平台上生成了成体组织衍生的肠道类器官。Achberger等人利用类似的系统实现细胞的精确空间定位和血管系统的引入，构建了视网膜芯片平台。在不久的将来，我们可能会看到类似的肝脏器官芯片的发展，这将为肝脏疾病建模和再生医学应用的挑战提供解决方案。
03
总结
多个小组采用了不同的策略来重建不同形状、大小和组成的类器官。产生完全再现肝脏器官的结构和功能的类器官方法仍然不能实现。细胞空间组织的精确控制和功能的维持以及体外功能血管系统的引入仍然是疾病建模和再生治疗中产生的肝类器官的关键问题。利用干细胞和生物工程方法创造下一代肝类器官，将是克服这些障碍的关键策略。
作者简介：
Yun-Shen CHAN
生物岛实验室马普组织干细胞与再生医学研究中心研究员，致力于研究细胞命运和开发先进的细胞模型，用于疗法和疾病模型的研究。
作者简介：
Huck-Hui NG
新加坡国立大学生物化学系教授，致力于使用全基因组的方法来解析胚胎干细胞的转录调控网络，识别该网络中的关键节点。
https://cellregeneration.springeropen.com/articles/10.1186/s13619-021-00089-1
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来源：Cell Regeneration
原标题：《【前沿进展】新加坡国立大学Huck-Hui NG等综述新兴的肝脏类器官技术及其前景》