【精彩回顾】“CSCB细胞死亡研究分会”Webinar第十四期精华纪要
2021年7月9日上午9：00，中国细胞生物学学会细胞死亡分会开展线上学术交流系列讲座第14期，本期讲座通过“Zoom”进行实时直播，主讲人为美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心甘波谊教授。本期讲座由西湖大学助理教授邹贻龙博士和西安交通大学基础医学院教授张义磊博士主持，特邀美国斯隆凯特琳癌症中心姜学军教授和中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国研究员作为点评嘉宾，共同探讨肿瘤代谢与铁死亡调控的最新研究进展，暨线粒体代谢酶DHODH抵抗铁死亡的分子机制及其在肿瘤治疗中的应用。
自2012年美国哥伦比亚大学Brent Stockwell教授首次定义铁死亡的概念以来，关于铁死亡的调控机制及其在生理病理中的重要作用一直是领域内的研究热点。甘波谊教授从实验室对于代谢和铁死亡的研究谈起，简要介绍了科研团队近几年的系列研究成果：铁死亡介导抑癌基因BAP1发挥肿瘤抑制作用的天然屏障（Zhang et al., Nature Cell Biology, 2018）,铁死亡在放疗中的重要作用（Lei et al., Cell Research, 2020）,能量应激介导的AMPK活化抑制铁死亡（Lee et al., Nature Cell Biology, 2020）,胱氨酸代谢通过mTORC1调控铁死亡（Zhang et al., Nature Communications, 2021）等。
已知SLC7A11/GPX4，FSP1/CoQ，和GCH1/BH4等通路均可保护细胞免受铁死亡威胁，但是细胞中是否还存在独立于上述通路之外的铁死亡抵抗机制一直不明；同时对在各个独立的亚细胞器空间内如何实现氧化还原稳态的机制理解尤其匮乏。甘教授团队最近的研究发现细胞线粒体内膜上的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）通过催化生成二氢泛醌抵抗线粒体膜脂质过氧化并抑制铁死亡（Mao et al.，Nature, 2021）, 首次发现基于线粒体的脂质过氧化物积累诱发铁死亡的抵抗机制。为了研究铁死亡发生时细胞内代谢组学水平的变化，论文的第一作者毛超博士使用铁死亡诱导剂处理细胞并对细胞的代谢组分进行定量分析，结果发现嘧啶核苷酸合成通路显著变化，包括N-氨基甲酰基-天冬氨酸（C-Asp）含量下降和尿苷（uridine）含量显著上升，结合通路中的相关代谢产物补充实验，从而锁定该通路关键代谢酶DHODH在调控细胞铁死亡敏感性中发挥关键作用。进一步通过使用DHODH的抑制剂Brequinar或遗传敲除DHODH，可以直接促进GPX4低表达的肿瘤细胞发生铁死亡。而在GPX4高表达的细胞中，抑制DHODH可以使肿瘤细胞对铁死亡更加敏感。
那么DHODH调控细胞铁死亡的分子机制又是什么？作者发现DHODH的酶活缺失突变体和线粒体定位缺失突变体均失去抑制线粒体脂质过氧化物积累和铁死亡的功能，表明其通过在线粒体中发挥酶活作用抑制铁死亡。而且，该过程还依赖于线粒体定位的GPX4蛋白，因为细胞质定位的GPX4蛋白亚型并不能逆转DHODH抑制导致的铁死亡，但是线粒体定位的GPX4蛋白亚型却可以。过表达将还原型泛醌CoQH2转化为氧化型泛醌CoQ的酶AOX可以消除DHODH对于铁死亡的抵抗作用，表明DHODH通过在线粒体内膜上将CoQ还原为CoQH2发挥铁死亡抑制作用。该发现展示了区别于细胞质膜的FSP1/CoQ抵抗铁死亡体系。作者还探讨了DHODH作为靶点治疗肿瘤的重要意义，靶向抑制DHODH可以显著抑制GPX4低表达PDX模型肿瘤的生长，为靶向铁死亡的肿瘤治疗提供新策略。
甘教授报告结束后，嘉宾和听众均参与热烈的讨论。姜学军教授指出该发现完美的解释了线粒体作为重要细胞器抵抗铁死亡的重要机制，并提出线粒体膜与细胞质膜脂质过氧化物积累的区别及二者如何传递等重要科学问题。刘兴国研究员同样谈到线粒体膜的特殊性，并提出其调控铁死亡的未知作用和重要意义。在线听众也同样谈到该铁死亡调控机制在其他体系如免疫细胞中的作用如何，及其在肿瘤治疗中的局限和前景等系列问题。这些问题和方向都将启示众多学者们深入研究，以期发现更多重要的铁死亡调控机制，并指导我们最终走向临床治疗肿瘤这一终极目标。期待下期继续与大家见面，讨论细胞死亡调控领域的其它重要进展！
本次讲座氛围活跃，讨论热烈，圆满结束。
下期活动预告（第十五期）
主讲人：Andrew Oberst
讲座主题：Activation of cell death by viral and self nucleic acids
会议时间：北京时间2021年7月16日上午9:00
ZOOM会议号：846 1131 4418
密码：894981
来源：CSCB细胞死亡研究分会
原标题：《【精彩回顾】“CSCB细胞死亡研究分会”Webinar第十四期精华纪要》