清华等团队新研究：新冠突变株对目前抗体及疫苗构成严峻挑战

新冠大流行至今一年多，全球加速疫苗接种的同时，毒株在大流行中的突变也成为科学家追踪的焦点。这对目前的抗疫成果及全球疫情发展都造成一定的威胁。

近日，《免疫学》(Immunity)杂志在线发表了中国团队的一项研究，题为《新型冠状病毒突变株中和抗体逃逸机制及拓展使用其它物种ACE2受体》(Analysis of SARS-CoV-2 variant mutations reveals neutralization escape mechanisms and the ability to use ACE2 receptors from additional species)。该研究确认了突变病毒株刺突糖蛋白多个突变位点对中和抗体逃逸以及对不同物种ACE2使用的影响，显示突变株对目前抗体治疗以及疫苗保护构成严峻挑战。

这项研究的发现揭示了新冠病毒突变株对当前抗体药物和血清中和能力的影响，为抗体药物的优化、以及下一代疫苗设计提供了关键信息和指导。

论文通讯作者为清华大学医学院张林琦教授、生命科学学院与北京市结构生物学高精尖创新中心王新泉教授以及首都医科大学北京佑安医院张彤教授。这是该团队在抗新冠抗体研究一系列成果后又一重要工作，为抗体药物和疫苗优化提供了重要科学依据和指导。

研究团队提到，新型冠状病毒暴发以来，世界各地的研究团队利用感染者血液样本分离高强度中和抗体，开展基于原始病毒株序列设计疫苗，现在已经有多个抗体药物和预防性疫苗得到了本国和世界卫生组织监管部门紧急批准使用(EUA)。

其中包括再生元和礼来公司的抗体鸡尾酒疗法；辉瑞/BioNtech和Moderna公司的mRNA疫苗；强生与阿斯利康公司的腺病毒载体疫苗，以及我国灭活、腺病毒载体和重组蛋白疫苗等。

值得关注的是，随着新冠病毒在全球的持续流行，病毒突变不断累积，导致流行病毒株抗原性的改变。去年年末，英国突变株B.1.1.7、南非突变株B.1.351和巴西突变株P.1开始大规模流行。研究团队指出，这些突变株刺突蛋白上的突变很可能影响当前抗体治疗药物和疫苗的保护效果，以及跨种传播到其他的宿主动物。

在这项研究中，研究团队构建了包含三株新冠流行突变株、单点突变或多点突变总计28种假病毒，评估了包含7个临床研究抗体在内的12种中和抗体以及23份新冠病毒原始株感染者血清（提取自2020年1-2月新冠患者血浆）的中和能力。在12种抗体中，11种为刺突蛋白受体结构域(RBD)抗体，1种为刺突蛋白N端结构域(NTD)抗体，根据识别模式和结果特征，RBD抗体又被进一步根分成四大类（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类）。

研究发现，3个变异株中，南非突变株B.1.351对单克隆抗体和恢复期血浆的逃逸影响最明显，巴西突变株P.1次之，英国突变株B.1.1.7影响较小。研究指出，这个抗性等级与NTD的Y144del以及242-244del突变以及RBD中的K417N/T、E484K、N501Y突变相对应。NTD和RBD基因突变导致S蛋白的主要抗原变化。

迄今为止，从受感染和接种个体中分离出的最有效的单克隆抗体往往以RBD为靶点，而许多分离出的NTD单克隆抗体未能达到100%的中和活性效力。这些结果表明RBD抗体对血浆中和的影响更大。

然而，研究强调，新出现的SARS-CoV-2变种在NTD和RBD中都有越来越多的突变，这将挑战单抗治疗的有效性和疫苗保护。

而就单克隆抗体而言，这些突变的影响是显而易见的。B.1.351和P.1抗许多抗RBD和抗NTD抗体的中和，包括两种(CB6和REGN10933)已经被EUA批准使用的。

研究指出，K417N/T突变可使得大多数I类抗体失效，E484K突变使II类抗体失效，“K417N-E484K-N501Y”三重突变体可使Ⅰ、Ⅱ类抗体均失效。此三个突变均位于新冠病毒S蛋白的RBD上，当病毒同时发生此三个突变，免疫逃逸能力将大大提高。

值得注意的是，研究团队还观察到，单个K417N/T突变倾向于增加而不是降低非I类单抗的中和活性。由于K417N/T也显著减少了与ACE2的结合，这种突变可能会改变平衡，有利于与抗体结合，而不是与ACE2结合。研究在恢复期血浆中也发现了类似的结果。

更重要的是，目前正在临床研究中的P2C-1F11抗体几乎不受单个K417N/T突变或“K417N-E484K-N501Y”三重突变的影响。此前，张林琦等人从新冠感染者细胞中分离出206个RBD单克隆抗体，并从中筛选出P2C-1F11、P2B-2F6、P2C-1A3等高活性中和抗体，试验结果发表在《自然》（Nature）。

研究还指出，考虑到大部分使用重链IGHV3-53/3-66的I类抗体对K417N突变失去疗效，P2C-1F11结果则显示存在不受突变影响的I类抗体。这为通过疫苗诱导P2C-1F11样抗体提供了希望，这种疫苗可对包括B.1.351和P.1在内的多种变异保持强大的、广泛的中和活性。

值得一提的是，在近日举行的浦江创新论坛上，军事科学院研究员、中国科协副主席、中国工程院院士陈薇也提到了眼下外界关注的病毒变异问题，她认为现在对疫苗影响比较大的是南非株，针对该变异的疫苗目前也正在进行临床申请，希望未来能进一步把变异覆盖。

此外，这项最新研究还发现，新冠病毒通过K417N/T、Y453F、E484K、F486L、N501Y等突变，增强了利用小鼠或水貂ACE2入侵宿主细胞的能力。

他们指出，这项研究并不一定等同于相应动物的自然感染和传播，然而，在适应SARS-CoV-2的小鼠中发现的相同的K417N和/或N501Y突变应该引起足够的关注，这些新变异可能会传播给小鼠和其他动物。

事实上，此前在丹麦水貂养殖场发现的SARS-CoV-2变种已经提出了一个警示信号，表明SARS-CoV-2变种的宿主范围和跨物种传播的复杂性。研究指出，需要对相关动物进行严格和彻底的监测，以更好地了解这种复杂性，并预防未来的暴发。

研究团队在讨论部分指出，尽管提供保护所需的中和抗体的具体水平仍不确定，但抗体滴度的降低引起了人们对其对新出现变异的保护潜力的关注，特别是B.1.351。事实上，已有研究指出，患者抗体滴度的降低与再次感染的可能性增加有关。

研究团队总结称，这些结果表明，在新出现的SARS-CoV-2变种中正在发生抗原转移。这就要求立即对单克隆抗体疗法和疫苗进行重新评估和更新。从长远来看，目标是开发通用的治疗和预防干预措施，以保持对所有突变毒株的有效性。

“在这一天到来之前，控制新变种的出现需要加快疫苗的推出和积极实践已被证实有效的公共卫生措施。”研究写道。

论文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00247-8