清华大学陈国强教授综述：PHA工业化发展面临的挑战

2021-03-12 12:08

上海

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生命科学

Life science

聚羟基脂肪酸酯 (Polyhydroxyalkanoates，简称PHA) 是由微生物利用多种碳源发酵产生的高分子聚酯的总称，由于其具有良好的生物相容性、生物可降解性和热加工性能，已被广泛应用于生物医学材料和可降解塑料的生产，但PHA的高生产成本和不稳定性阻碍了其商业化进程，如何优化PHA工业化生产已经成为生物材料领域的研究热点。

近日，来自清华大学的陈国强教授团队在Cell Press细胞出版社旗下Trends in Biotechnology期刊发表综述，系统地回顾了现有的以及新一代PHA工业生产技术，全面总结了当前PHA工业生产遇到的主要挑战，并对PHA产业未来的发展进行了展望。扫码限时免费阅读下载本篇综述，欲看从速！

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PHA的应用及工业化生产的挑战

聚羟基脂肪酸酯（PHA）的疏水性、阻气性和可生物降解特性使其在包装（尤其是食品包装）和一次性消费品方面比传统塑料更具吸引力，因而被视为聚乙烯（PE），聚丙烯（PP）和聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）等化学塑料的优质替代品。然而，尽管已经被研究了30多年，PHA的产业化依然被多种因素所制约。目前已能在工业规模制备部分种类的PHA，并应用于纺织、农业和生物医学材料等领域，但通过当前工业生物技术（Current industrial biotechnology, 简称CIB）生产的PHA通常都具有生产成本高、热机械性能差、产品质量不稳定等缺陷。同时，由PHA衍生出的各方面应用仍然有待扩展，要实现特定的PHA结构和性能也具有挑战性。

表1. PHA与传统化学塑料的优劣势比较

PHA的生产

目前用于PHA生产的工业生物技术包括几个主要步骤：菌株开发、摇瓶优化、实验室发酵罐预发酵，以及工业规模放大。

图2. 从实验室到工业规模的PHA生产流程

在现有工业生物技术中，用于生产PHA的野生型菌株及工程菌株已经得到了详尽的研究。多种不同的菌种分别用于生产不同链长的PHA，工程化的大肠杆菌也常用于几种PHA的生产。尽管成功地进行了工业规模生产，但这些菌株在发酵后仍需要彻底灭菌以杜绝污染。此外，复杂且高成本的CIB生产工艺导致PHA的市场化仍然受到限制。

近年来，嗜极端微生物，特别是嗜盐单胞菌属，已经成为了量产PHA和降低成本的后起之秀。基于嗜极端微生物的下一代工业生物技术（Next-generation industrial biotechnology, 简称NGIB）是克服当前工业技术瓶颈的众多手段中最具竞争力的方法之一。NGIB采用抗污染的嗜极端微生物以实现长期连续的、开放的和节能的生物处理过程，并且在人工智能（AI）的控制下，使用更低成本的底物和更少的淡水。在高盐和碱性pH下生长的工程化极端嗜盐单胞菌属（Halomonas spp.）已被成功开发为NGIB应用实例，其作为底盘细胞具有多方面优势：菌株能够以海水为水源从而节约了淡水资源；碱性及高盐环境省去了灭菌程序；并且通过基因工程改造的菌株能够自凝聚，从而降低了下游处理的复杂性和成本。

图3. 基于极端嗜盐单胞菌属的下一代工业生物技术流程

未来展望

基于快速增长的极端嗜盐单胞菌开发出的下一代工业生物技术使得生物生产工艺更具成本效益和操作友好性，同时保持了产物稳定的分子量和组成。目前国内外已有数家PHA生产公司采用了嗜盐单胞菌属生产PHA，预计全球PHA生产将不断扩大以满足不断增长的市场需求。尽管NGIB有望显着降低生产成本，但仍需要进一步突破以最终实现从上游生产到下游应用的强大PHA工业生产线。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请陈国强教授进行了专访，请他们为大家进一步详细解读。

CellPress：

我们知道陈国强教授团队一直致力于PHA的工业化生产和应用研究，那么请问陈教授，是什么原因促使您投身这一领域研究的？

陈国强教授：

我在本科的时候一直研究的是高分子材料的合成，在我准备毕业论文的时候，我做过一个尼龙66的合成。在合成过程中，我就发现这个过程是非常危险的，有有机溶剂的参与。过程中还出现了一些火灾，所以我认为这种化学合成的过程，实际上是有安全隐患的。我吸取了这个教训。后来，我去了奥地利留学，知道高分子合成也可以用比较环保的方法，比如在水里用微生物的方法来合成。所以，我就进入了这个用微生物在水里进行高分子合成，也就是进行PHA合成的这个领域。我们知道微生物生长是在水中进行的，然后所使用的东西无非是一些化肥，糖等等，这是对环境非常友好的，即使产生废水也是无毒无害的。所以，我就认为PHA的合成或者未来高分子的合成，用微生物或者用生物来制造是非常环保的。之后我就致力于投身用微生物或者用生物的方法来合成高分子材料这个领域。

CellPress：

在研究过程中，是否有一些令您记忆深刻的趣闻或小故事可以和我们分享？

陈国强教授：

在这个过程中，我觉得令我印象最深刻的一些例子就是用微生物来制造高分子材料是需要一个无菌的环境来进行的。因为如果这个环境不够严密的话，外界的微生物就会进来，跟你要合成的高分子材料的微生物竞争营养。可能最后想要生产材料的这个微生物竞争不过外部微生物，这个过程就失败了。我在刚开始做PHA微生物合成这个过程中，就经常碰到很多这种例子。有时候做十次实验有五六次是染菌的。这个时候我认识到，微生物合成高分子材料也并不像想象的那么“浪漫”，有很多很多挑战。

在进行化学合成高分子材料的过程中，因为它是高温，有时候是高压的条件，有时候有机溶剂，所以它没有一个染菌的过程，不需要担心有什么外部微生物会跑进来竞争底物或营养。所以，化学合成这个过程是非常高效的，而且可以做到产物浓度非常高，这是微生物所无法做到的。所以，我在这个过程中一直在想我们怎么样才能够像化学合成一样，不需要担心染菌这个问题。在我最近十几年的研究生涯里，我一直在想一个方法，怎么样让生物合成像化工合成那么有效。

在这个思考过程中，我们在新疆的艾丁湖就发现了一些微生物，它能够在几乎没有水的情况下，在盐的浓度超过200克/升，晚上温度零下十几二十度，白天温度50到80度，这么一个温差接近100度的环境下生存。而且新疆艾丁湖里没有任何营养，这种微生物居然生存了那么多年，而且活力十足，一定有什么原因。所以，我们在新疆艾丁湖采了很多土样，分离出了这种生命力非常顽强的嗜盐微生物，它的生长不受周围任何其他微生物的影响，不需要灭菌过程，它就可以跟所有周围的微生物进行竞争。所以，利用新疆艾丁湖这些非常有生命力的嗜盐微生物，我们就开发了下一代工业生物技术，与化工合成基本上是相似的，不需要灭菌，过程可以连续，并且温度也可以稍微高一点，而且不会担心受到其他微生物竞争营养，非常容易培养。这就是我在研究过程中印象最深刻的一个故事，我认为这个下一代工业生物技术，将会颠覆我们现在所有的生物制造过程。

CellPress：

目前中国在该领域的研究进展如何？

陈国强教授：

中国在PHA的研究方面，特别是在学术研究方面，我们应该是处于世界领先的地位。从学术方面来说，中国发表的文章数量位居世界第二，美国是第一，第三是日本。那么我们的文章的引用量，应该也是第二的。如果从个别实验室的角度来说，清华大学无论在学术文章的水平，发表的数量和引用都处于第一的位置上。所以我们认为在PHA研究方面，特别是学术方面，中国是世界领先的。另外在产业这方面，我们国内目前已经在生产或者是即将要生产的PHA企业粗略统计大概有十家。所以我们认为，因为我们有学术方面的基础，产业数目的优势，生产规模虽然不算最大。但是我们认为在学术和产业方面，中国在PHA领域都是处于世界领先地位的。

CellPress：

对于青年一代的研究群体来说，应如何确定自己的研究方向，需从哪几个方面考虑？

陈国强教授：

这个问题实际上还挺难回答的。首先，年轻一代科研人员他们有自己的兴趣。对于研究方向来说，当然如果能够满足国家的重大需求是最好的，或者是对未来将会产生深刻影响的科学，也是比较好的选择。但是有时候你并不知道你现在从事的研究未来将会如何发展。国家的需求可能也是会随时间变化的，有时候可能有些东西开始还挺“紧俏”，过一阵子又供过于求了。所以对于年轻一代来说，我觉得如果你想要做一件事，必须是自己感兴趣的，只有自己感兴趣的东西才会坚持下去。做科研在很大程度上是坚持，某个方向可能在某个时期是个冷门。但是如果你越做越深，可能就会从冷门变成热门。任何一个方向，越往深的地方发展，一定会有新发现。所以坚持坚持再坚持，这是我给年轻一代的科学家的建议。

CellPress：

最后，非常欢迎您对我们的Trends综述期刊提出宝贵建议。

陈国强教授：

我觉得Trends系列杂志是非常好的。因为，它经常会邀请一些行业内非常有造诣的科学家来写一些文章，然后这些科学家也非常用心地写。我经常会看，发现一些新的东西，或者很多科学家几十年积累的一些经验。所以，对于处在研究生涯任何阶段的科研工作者来说，我觉得都是有非常好的指导意义的。我希望Trends杂志可以继续为我们这个行业的发展提供一些思索。

通讯作者介绍

陈国强

教授

1985年毕业于华南理工大学，1989年获得奥地利格拉茨(Graz)工业大学博士学位。1990至1994年在英国诺丁汉(Notthingham)大学和加拿大阿尔伯达(Alberta)大学做博士后研究，1994年被聘为清华大学副教授，1997年聘为教授和博士生导师。

长期从事“微生物和生物材料”的研究。在国际学术期刊上共发表微生物技术和生物材料相关论文200多篇，论文被引用20000多次(h-index为67)。获得授权专利30项，40个公开专利。开发的技术已经在数家公司用于大规模生产微生物塑料聚羟基脂肪酸酯PHA。