口吃患者的大脑和普通人有什么差别？

酷炫脑科普内容创作者

2021-02-12 12:43

上海

原创 Amber Dance 酷炫脑

CREDIT: BRIAN STAUFFER / THEISPOT

作者 | Amber Dance

翻译 | 薛冰寒

改写 | Adam Peng

审校 | 酷炫脑主创 & Yeal

朗读 | 胡恩

美工 | 老雕虫

编辑 | 湘蓉

神经学家发现口吃患者们的大脑和普通人群相比存在细微的差异，但他们并不能确定这些细微差异是导致口吃的原因还是口吃所造成的结果。遗传学家正在试着找出容易导致口吃的特殊基因变化。

杰拉尔德·马奎尔是加州大学的一名精神病学家。他的语言表达能力很不错，你很难从和他的交谈中发现他从小到大一直有着口吃的问题。在过去的二十五年中，他一直服用治疗精神紊乱类的药物来医治自己的口吃，尽管这类药物并未被正式批准用于治疗口吃。现在，你只有非常认真仔细地听他讲话时才会注意到，他在说类似于“statistically”和“pharmaceutical”这样的多音节单词时会偶尔卡壳。

像马奎尔这样的人有很多。在全世界，七千万人（其中包含三百万美国人）都患有口吃。口吃患者们掌握不好怎样开始讲话，也很难控制讲话的节奏。他们在说话时也因此容易出现频繁的停顿和重复的情况。全世界大概有5%的孩子正被口吃困扰着，而很多说话结巴的问题会延续到成年之后，这使得1%的成年人们依然有着口吃的症状。这些人中包括刚刚赢得大选的下一任美国总统乔·拜登，声音低沉而富有磁性的男演员詹姆斯·厄尔·琼斯以及著名女演员艾米莉·布伦特。尽管包括马奎尔在内的这些人都在他们各自的领域取得了很高的成就，口吃依然可能导致他们的社交恐惧，并为他们招来别人的嘲笑和歧视。

许多著名人物小时候都有口吃或口吃的经历，包括（从左到右）总统候选人乔·拜登，演员詹姆斯·厄尔·琼斯和演员艾米莉·布朗特

几十年来，马奎尔一直都致力于口吃的治疗和最新疗法的研究。他每天都会收到来自患者们的邮件，他们希望加入他的试验组以尝试药物治疗，甚至愿意在死后为了相关研究向马奎尔所在的大学捐献自己的大脑。马奎尔现在正在开展一项新药（ecopipam）的临床试验。在2019年的试点实验中，人们发现这种新药能够提高患者语言的流畅度并以此提升生活质量。

与此同时，其他科研人员正在研究导致口吃的根本原因。这些研究同样可能带来新的疗法。“从几十年前一直到现在，医生们错误地认为口吃是舌头和声带的缺陷，或者焦虑、心理创伤、甚至是亲情的缺失导致的。然而其他一些人们早就开始怀疑口吃可能是脑神经的问题所导致的。”来自密西根州立大学的言语病理学家斯考特·亚鲁斯说。亚鲁斯教授还表示，支持这种理论的首个实验证据来自1991年，科学家们在研究中发现口吃患者大脑中的血液供给出现了异常。在过去的二十年中，越来越多的研究都异口同声地把口吃的病因指向了大脑。

“科学界对于口吃的认识正处于井喷式发展的阶段。”亚鲁斯教授说。然而还是有很多问题需要进一步研究。神经学家发现口吃患者们的大脑和普通人群相比存在细微的差异，但他们并不能确定这些细微差异是导致口吃的原因还是口吃所造成的结果。遗传学家正在试着找出容易导致口吃的特殊基因变化。然而，基因本身就充满了神秘感，它们和大脑功能的关系在最近几年才慢慢地被人们发现。

在这些科研人员们不懈努力的同时，马奎尔也正在努力研究和多巴胺相关的疗法。多巴胺是大脑中帮助调节情绪和运动的化学物质。它可以精准地调节肌肉活动，而语言作为一种多器官参与运动的行为，自然需要肌肉间的协调。虽然科学家们正在依据他们的发现积极推动早期治疗试验的发展，但把这些看上去毫无关联的研究结果融为一体的工作却才刚刚开始。

迟钝的神经回路

当放射科医生观察一名普通口吃患者的脑部扫描图时，他们往往不会发现任何异常。只有当专家用特殊的技术，在患者说话时深入观察大脑结构和活动，才能发现口吃患者和普通人的细微差异。

密西根大学的言语病理学及神经生物学专家常秀恩对我们说：“问题并不局限在大脑的某一部分，而是发生于各个脑区的连接中。”例如，口吃患者左半脑中的听觉系统区域与产生语言相关的运动系统区域之间的连接往往较弱。同时，常教授也发现了口吃人群和普通人之间在脑胼胝体上的结构差异。胼胝体是联络左右大脑半球的一大束神经纤维。

这些发现暗示着口吃可能是因为大脑中不同部分之间的沟通略微延迟了。常教授认为，讲话应该非常容易受这种延迟的影响，因为我们在说话时大脑各部分协调合作的速度必须分毫不差。

CREDIT: H.M CHOW & S.E. CHANG / HUMAN BRAIN MAPPING 2017

常教授试着解释为什么80%口吃的小孩子长大后可以正常地讲话，而剩余20%的小孩子成年后依然会结巴。口吃一般开始于两岁左右，在这个阶段小孩子刚开始学着将单词串联成简单语句。常教授主要通过脑部扫描实验研究不超过四岁的小孩子，重点观察小孩子们在接受扫描时大脑表现出的变化。

想要让这么小的孩子在又大又笨的脑成像仪器里呆着不动并不是一件简单的事情。常教授的团队将仪器上比较吓人的部分都用可爱的装饰掩盖了起来。（“做实验就像海底探险一样”教授这样说）她的团队发现，在那些慢慢恢复正常而不再结巴的小孩大脑中，听觉区域和语言运动区域之间的连接随着他们的成长不断增强。但这种现象并没有发生在一直都结巴的小孩儿身上。

在另一项主要根据脑部血液流动观察大脑活动的研究中，她的小组着重于观察大脑的不同部分是怎样同时工作的。他们发现了被称作“默认模式神经网络”的大脑回路和口吃之间的关系。“默认模式神经网络”可以参与对过去和未来活动的思考，也与做白日梦相关。在口吃患儿的大脑中，“默认模式神经网络”在他们说话时似乎插足于正在沟通的负责集中注意力和创造运动指令的两个网络之间。这就仿佛一个电灯泡突然闯入两个人的约会一样。“这种不正常的神经网络介入也会影响语言的输出。”常教授说。

这些大脑发育和结构改变的原因可能根植于人的基因中，但是对基因这部分问题的理解总是需要很长的时间才能得到成熟的结论。

《小丑》

基因决定一切

2001年上半年，遗传学家丹尼斯·德瑞纳收到了一封令人吃惊的邮件。“我来自非洲西部的喀麦隆。我的父亲是一名厨师。他有三个妻子，而我有21个或同父异母或亲生的兄弟姐妹。我们几乎都患有口吃，你觉得这可能和我们家族的基因有关么？”德瑞回忆着这封信的内容。

德瑞纳在国家机构从事耳聋和其他沟通紊乱的研究，他对遗传性口吃的研究兴趣由来已久。他的叔叔和哥哥都有口吃，而他的两个双胞胎儿子在小的时候也有口吃。但是他有些不愿仅仅因为一封邮件而开启一段跨洋旅程，而且他的临床经验也并不足以使他分析整个家族的症状。他向现任美国国立卫生研究院院长法兰西斯·柯林斯提起了这封邮件。正是他鼓励德瑞纳去非洲进行调查。而他也因此购买了一张飞往非洲的机票。他同时也去了巴基斯坦，在那里堂兄弟姐妹间的近亲婚姻可以揭示基因变异和他们子女的基因疾病有哪些联系。

即便是在这些家庭，寻找相关基因的过程也是漫长的，因为口吃并不像血型和雀斑一样有着简单的遗传规律。但最终德瑞纳的团队仍然发现了四种基因突变，这四种基因分别是来自巴基斯坦家族调查的GNPTAB，GNPTG和NAGPA，以及来自喀麦隆家族调查的AP4E1基因。他估计在接近1/5的口吃患者身上都出现了这四种基因突变。

奇怪的是，德瑞纳发现的所有基因都和语言功能没有任何明显联系。然而，这些基因却都参与运输细胞内的物质到溶酶体（有废物回收功能的细胞器）中。这让德瑞纳团队付出了更多的努力才能把这些基因和大脑活动联系在一起。

他们首先制造了转基因老鼠来观察基因突变是否会影响老鼠的发声。这种转基因老鼠体内有像口吃患者一样突变的GNPTAB基因。老鼠其实很吵，只是它们大部分的交流都以我们无法听到的超声波存在。通过记录幼年老鼠的超声波叫声，他们的团队发现了类似于人类口吃的现象。德瑞纳说“在它们的声音中，也有与口吃相似的停顿和空隙。”他也参与撰写了“关于语言紊乱的基因学调查”，并发表在基因组和人类基因组学的年度综论中。

然而，德瑞纳的团队一直没有在实验中发现任何动物大脑的缺陷，直到一名研究人员发现基因突变的老鼠大脑胼胝体内的星形胶质细胞数量变少。星形胶质细胞对神经元的活动有着至关重要的作用。例如，它们可以给神经元活动提供燃料并且收集废物。德瑞纳想，或许星形胶质细胞的减少降低了大脑左右半球间的沟通速度，而这种细微的差异只能在说话时才能表现出来。

研究人员制造的老鼠的基因突变与人的口吃有关。突变小鼠发出的声音突然停止，音节之间的停顿时间更长，类似于人类口吃的情况。

德瑞纳的研究收到了各种各样的评价。“这是这个领域最前沿的成果”在墨尔本大学和澳大利亚默多克儿童研究机构工作的安吉拉·摩根这样说。相反，马奎尔却不能相信，在几乎所有细胞中都如此重要的基因，在突变后竟然仅仅在胼胝体和语言功能方面造成了异常。他同时认为，对比老鼠的叫声和人的语言是十分困难的。“把这两者混为一谈有一点过于牵强了”马奎尔说。

科学家们很确定我们还有更多与口吃相关的基因需要寻找。德瑞纳已经退休了，但是摩根和她的合作者正在开展一项大规模的研究，希望能够在超过一万名口吃患者身上找到其他导致口吃的遗传因素。

多巴胺的连接

马奎尔一直在尝试从不同的角度来解释口吃问题：研究大脑内重要的信号转导分子—多巴胺的作用。多巴胺可以依据它在大脑中的位置，以及与它相连的受体类型来提升或者降低神经元的活跃程度。整体来看，有五种不同的多巴胺受体（D1，D2到D5）负责接收多巴胺并做出响应。

在1990年代，马奎尔和他的同事成为了第一批用正电子断层扫描仪（PET）来研究口吃的人。他们在口吃人群大脑的部分区域发现了过多的多巴胺活动。这些多余的多巴胺活动似乎抑制了这些脑区的活动。而这些区域正是常教授和其他一些科学家认为与口吃相关的区域。

无独有偶，一些学者在2009年的文章中提到，当人们的D2受体基因呈现出某种特殊形态时，就更有可能口吃。而D2受体能够间接地增强多巴胺的活动。

所以马奎尔在想，阻止多巴胺活动会不会是解决口吃的方法呢？恰好很多治疗精神紊乱类的药物都起着类似的作用。多年来，马奎尔已经在治疗口吃的小型临床试验中利用利培酮、奥氮平和卢拉西酮等药物取得了成功。他个人更喜欢卢拉西酮。因为这种药不会和其他药一样造成太多的体重增长。“试验结果告诉我们：你的口吃不会立马烟消云散，但是我们有办法缓解它。”马奎尔说。

目前为止，这些药物都还没有被美国食药监局批准用来治疗口吃。同时，这些药品的使用也会伴随一些副作用，例如：肥胖，肌肉僵化和运动功能受损。这其中部分原因在于这些药物会作用于D2受体上。因此，马奎尔希望能够作用于D1受体上的新药—“ecopipam”可以减轻这些副作用。尽管如此，他仍然需要小心诸如体重降低和抑郁等副作用。

在由十个志愿者组成的小型研究中，马奎尔，亚鲁斯和其他同事们发现，服用“ecopipam”患者们的口吃程度明显低于服药之前。“生活质量分数”作为一种与口吃时的无助感或对口吃的自我接受程度等其他主观感受的指标在一些志愿者中也出现了显著改善。

十名口吃的成年志愿者接受了为期8周的Ecopipam（一种可阻断一种多巴胺受体的药物）的治疗。服用药物后，他们的口吃明显少于治疗前。

事实上，“ecopipam”并不是唯一的治疗方案。回到密西根大学，常教授希望可以通过在患者说话时刺激特定脑区来提高语言的流畅程度。她的团队在患者头上放置一些电极，轻轻刺激大脑负责听觉的某一区域，希望能够借此增强听觉区域与控制语言运动区域的连接。（常教授说“这可能会让你觉得有点痒。”）科学家们在传统语言治疗的同时辅以电刺激，并希望能够提高传统治疗的疗效。该项目原本计划调查50个受试者，但因为疫情原因，只有24位受试者参加了研究。现在他们正在分析来自这24个受试者的数据。

各种理论间的联系

多巴胺，细胞的废物处理，神经连接—怎样才能将它们联系在一起呢？常教授提到，其中一个和口吃有关脑神经回路中包含了两个制造和使用多巴胺的区域，这或许能够解释为什么多巴胺在口吃中如此重要。

她希望神经成像技术可以将不同的观点整合在一起。首先，她和同事们比较了脑扫描中发现问题的区域和大脑中不同基因活跃区域的分布图。她观察到，两个德瑞纳发现的GNPTG和NAGPA基因在普通人的听觉和语言网络中更加活跃。这一现象意味着这些区域确实需要这两种基因，同时也证实了德瑞纳对于“这些基因的缺陷会影响语言功能”的猜测。

常教授的团队还观察到了一些新的现象。和能量处理有关的基因在听觉和语言区域有着很高的表达。“在口吃开始的学龄前阶段，大脑活动会有一个显著的增长。或许在语言处理区域最需要卯足干劲的发展阶段，该区域却并没有收到足够的能量。”她说。因为这个想法，常教授计划在口吃儿童中观察这些与能量控制相关的基因突变。她说“这个问题的解决将对不同理论的整合工作起到十分重要的作用”。

马奎尔也试图将所有的发现融合在一起。他说他正在努力寻找一个能够统一他和德瑞纳发现的理论。与此同时，作为一名口吃的人，在艰难地度过了研究语言治疗的医学院面试之后，他仍然对“ecopipam”充满希望。他将会和同事们一起开展一个新的研究。此次研究将比较34位接受“ecopipam”治疗和34位使用“安慰剂”的人。如果这种药物可以成为治疗口吃的必备良药，那么他此生的梦想也将得以实现。

参考文献（点击滑动查看）

Chow, H.M. and Chang, S.‐E. (2017), White matter developmental trajectories associated with persistence and recovery of childhood stuttering. Hum. Brain Mapp., 38: 3345-3359. https://doi.org/10.1002/hbm.23590

Terra D. Barnes, David F. Wozniak, Joanne Gutierrez, Tae-Un Han, Dennis Drayna, Timothy E. Holy, A Mutation Associated with Stuttering Alters Mouse Pup Ultrasonic Vocalizations,Current Biology, Volume 26, Issue 8, 2016, Pages 1009-1018, ISSN 0960-9822, https://doi.org/10.1016/j.cub.2016.02.068.

Maguire GA, LaSalle L, Hoffmeyer D, Nelson M, Lochhead JD, Davis K, Burris A, Yaruss JS. Ecopipam as a pharmacologic treatment of stuttering. Ann Clin Psychiatry. 2019 Aug;31(3):164-168.