清华团队最新成果揭示人类试管胚胎早期发育停滞的两大原因

澎湃新闻从清华大学获悉，清华大学生物医学交叉研究院助理教授、北京生命科学研究所研究员苏俊团队，搭建了全球首台高通量双视野活细胞光片显微镜，首次实现对人类着床前胚胎5天完整发育过程的高清连续拍摄，并揭示出胚胎发育停滞的两大原因。

北京时间2026年6月11日，相关研究成果以《人类着床前发育低效的两个成因》（Two distinct causes contribute to the low efficiency of human pre-implantation development）为题在线发表于《细胞》（Cell）。

据研究团队介绍，在科技不断发展的今天，很多不孕不育患者将目光投向试管婴儿技术，寄希望于它能带来更多可能。然而，试管婴儿的成功率依然存在局限，在受精至囊胚形成的5天窗口期内，超过50%的人类受精卵会发生发育停滞，无法移植回母体内着床，这成为限制妊娠的主要因素。

着床前胚胎本身无色且透光，要观察其内部结构的精细动态，需要借助荧光标记和激光激发来获取高对比度的图像。但着床前胚胎极其脆弱，高强度的激光照射会对其造成损伤，因此常规的显微成像技术如共聚焦或双光子最多只能对其进行24—48小时的连续观察。

然而，着床前胚胎发育全程约为120小时，与发育停滞相关的异常变化可能发生在这5天内的任一节点。常规技术的观察时长受限，且不同胚胎不同阶段的数据不能被拼接在一起，极大限制了科学家对着床前胚胎发育的了解。

为了攻克这一技术难点，苏俊团队于三年前在北京生命科学研究所搭建了全球第一台高通量双视野活细胞光片显微镜。这台显微镜可以在不影响胚胎发育的前提下，首次实现着床前胚胎发育全5天的高清拍摄，为揭秘其发育停滞的原因提供了关键技术手段。

在相关临床合作单位的支持及相应伦理委员会的监管下，该研究团队利用这台显微镜进行高通量的高清连续成像，系统分析了超过150枚人类和食蟹猴胚胎中的2000多次细胞分裂，最终得到前所未有的新发现，即前3天（以下简称：早期）和第4天（以下简称：晚期）的胚胎停滞是由两种截然不同的机制所驱导。

受材料限制，过往基于其他物种受精卵和临床废弃的受精异常人受精卵的研究，普遍认为：人类胚胎是在精子和卵子刚结合后的第一次卵裂时最容易出现发育异常。但该团队通过对收集到的正常人受精卵进行发育动态分析，发现超过70%的早期停滞胚胎在第二次卵裂时可追溯到纺锤体异常，且前三次卵裂中，只有第二次卵裂的异常能预测着床前胚胎发育的结局。

此外，该团队进一步研究后发现，早期发生的胚胎停滞主要与纺锤体异常和伴随的染色体错误有关，但是晚期发生停滞（即桑椹胚阶段）的胚胎却未见染色体异常。

团队通过在活细胞成像后对第5天成功成囊和停滞在桑椹胚的胚胎进行了高深度单胚胎蛋白组学分析，发现内质网应激响应会导致蛋白表达稳态的失衡，桑椹胚进而缺乏了转换成囊胚所需要的关键蛋白，至此团队发现了着床前胚胎停滞的另一原因。

该团队基于所发现的停滞机制，在继续探索临床干预的可能性。

针对着床前胚胎早期发育停滞，团队聚焦到细胞里的经典微管细胞骨架组织中心——中心体。实验表明，中心体对纺锤体组装至关重要，其数目异常可直接诱发异常纺锤体。团队在第二次卵裂阶段短暂加入低浓度PLK4抑制剂centrinone，成功将中心体正常细胞比例从40%提升至80%，且不影响正常胚胎。该策略未来有望用于早期卵裂停滞的临床防治。

针对着床前胚胎晚期发育停滞，团队正利用新开发的内质网应激小鼠胚胎模型筛选有效的小分子抑制剂，为挽救桑椹胚阶段的停滞提供适用于临床的防治方案。

清华相关负责人介绍，这项研究历时近四年，终于取得重要突破，而这离不开团队负责人苏俊在人类配子发育领域的前期研究成果。过去十年间，苏俊一直专注于卵子发育的研究。他于2019年和2022年发表在《科学》（Science）上的两篇论文，揭示了常规模式动物如小鼠和大动物均未能在卵子层面重现人类发现的发育异常，促使了对非人灵长类（如食蟹猴）用于卵子和着床前胚胎研究的探索。在德国以六年时间取得博士学位并完成博士后研究后，他带着优化试管婴儿技术的目标回到中国，搭建了自己的实验室，开启了针对人类胚胎发育低效这一难题的相关研究。

苏俊表示，未来将带领他小而精的团队继续深耕生殖医学领域，进一步探究人类胚胎第6到第14天发育的过程，并在此基础上建立更高效、更安全的胚胎着床后发育的评估体系与干预开发。