FDA批准首个用于治疗儿童致命神经疾病的基因疗法

·患者必须在症状出现之前或在疾病初现迹象后接受Lenmeldy治疗，因此它对于许多已经患有MLD的人来说没有效果。但是如果及时接受治疗，它显示出几乎等同于治愈的疗效，能让患儿像普通孩子一样长大，可以上学、打篮球。

当地时间2024年3月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布批准由Orchard Therapeutics所开发的基因疗法Lenmeldy（atidarsagene autotemcel，arsa-cel），用于治疗满足特定条件的异染性脑白质营养不良（MLD）儿童患者。FDA公告称，这是该机构批准的第一个MLD疗法。

FDA介绍，MLD由芳基硫酸酯酶-a（ARSA）基因突变引起，导致硫酸盐在大脑和身体其他区域，如肝脏、胆囊、肾脏、脾脏蓄积。随着时间的推移，患者的神经系统会受损，导致运动、行为和认知退化，并出现严重痉挛和癫痫发作等现象。患者会逐渐丧失活动、说话、吞咽、进食等能力。

MLD可在婴儿期、青春期和成年早期发病，晚期婴儿（年龄较大的婴儿）病情最为严重。它是一种致命疾病，约有一半婴儿会在发病5年后死亡。且该病目前无法治愈，治疗方式通常为支持性治疗和症状管理。

Lenmeldy使用慢病毒载体将编码芳基硫酸酯酶-A的ARSA转基因导入从MLD患者自身搜集来的CD34阳性造血干细胞中，以恢复芳基硫酸酯酶-A的表达，再将造血干细胞回输患者体内，达到一次性治疗疾病的效果。

据FDA公告，Lenmeldy的安全性和有效性是根据37名患儿的数据进行评估的，试验主要疗效终点是无严重运动障碍生存期，定义为从出生到第一次出现失去支撑或无法坐立或死亡的时间间隔。

结果显示，与未经治疗的儿童相比，Lenmeldy治疗显著降低MLD儿童患者的严重运动障碍或死亡风险。所有接受治疗的症状前晚期婴儿形式的MLD儿童在6岁时均存活，自然状态下只有58%的儿童存活。5岁时，71%接受治疗的儿童能够在没有辅助的情况下行走。85%接受治疗儿童的语言和表现智商得分正常，未经治疗的儿童尚未报告这一情况。此外，患有症状前青少年早期形式MLD和早期症状早期青少年形式MLD的儿童表现出运动、认知疾病的减慢。

累积随访数据显示，Lenmeldy治疗显示良好的耐受性，无治疗相关严重不良事件或死亡。该疗法最常见的副作用是发烧和白细胞计数低、口腔溃疡、呼吸道感染、皮疹、病毒感染、发烧、胃肠道感染、肝脏肿大等。

FDA提醒，输注Lenmeldy后，应监测患者的中性粒细胞计数和延迟血小板植入风险，直到完成植入。Lenmeldy治疗可能与血栓的形成或脑炎（脑组织肿胀）有关。这种治疗存在潜在的血癌风险，不过在接受Lenmeldy治疗的患者中没有发现相关病例。此外，接受Lenmeldy治疗的患者应终生监测血液系统恶性肿瘤，包括每年进行一次全血细胞计数和整合部位分析（如有必要），治疗后持续至少15年。

需注意的是，患者必须在症状出现之前或在疾病初现迹象后接受Lenmeldy治疗，因此它对于许多已经患有MLD的人来说没有效果。但是如果及时接受治疗，它显示出几乎等同于治愈的疗效，能让患儿像普通孩子一样长大，可以上学、打篮球。

因此，该疗法的应用前景和市场依赖对MLD群体的筛查。生物医药行业媒体STAT报道称，Orchard公司正在努力扩大欧洲和美国的新生儿筛查。

FDA数据估计，在美国，每4万人中约有1人患有MLD。有文献数据显示，全球每10万新生儿中约有1人患MLD。

Lenmeldy此前已经在欧盟获批（商品名：Libmeldy），用于治疗ARSA基因双等位基因突变导致ARSA酶活性降低的MLD患者，定价在287.5万英镑（折合美元约365万，折合人民币约2633万元）以上。2023年10月，日本协和麒麟（Kyowa Kirin）公司以近4亿美元的价格收购了Orchard公司。

目前，Orchard公司尚未公布Lenmeldy在美国的价格，但和其他基因疗法一样，它大概率也不会游离在“天价”队伍之外。美国主要的药品定价监督机构临床和经济审评研究所（Institute for Clinical and Economic Review，ICER）估计，如果其价格在230万美元至390万美元（折合人民币约1655万元至2807万元）之间，将具有成本效益。