追问|AI助力发现370个癌症新靶点,或有助于个性化治疗
·“大规模基因筛选、多组学数据集整合以及基于网络的分析可以成为了解疾病机制、确定疾病依赖性以及发现癌症以外各种疾病潜在治疗靶点的宝贵工具。但将类似方法应用于其他疾病可能会受到特定疾病生物学和分子机制的限制。”
近日,英国威康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)转化癌症基因组学实验室的马修·加内特(Mathew J. Garnett)等人利用基于人工智能(AI)的方法,在27种不同的癌症中发现了370个新的癌症药物靶点。相关论文已于当地时间2024年1月11日在线发表于《癌细胞》(Cancer Cell)杂志。
威康桑格研究所的一份新闻稿称,该研究结果不仅使研究人员离完整的癌症依赖性图谱(Cancer DepMap,大规模识别特定的癌症依赖性,最终目标是根据患者的分子特征为患者提供个性化治疗)再近一步,而且有助于癌症靶向疗法的开发。
英矽智能大湾区负责人潘颖博士近日向澎湃科技表示:“这项研究最大的价值在于,它可能有助于根据个体肿瘤的分子特征制定个性化治疗策略。通过确定和优先考虑特定的候选靶点,该研究为靶向治疗和抗癌药物的发现开辟了新的可能性。”
据2021年发表于《自然》(Nature)杂志的一篇评论文章,癌症“依赖性”是肿瘤细胞在生长、发育等一系列过程中所依赖的基因、蛋白质或其他分子特征。“癌症依赖性图谱”项目由威康桑格研究所和美国麻省理工学院和哈佛大学博德研究所(Broad Institute)共同发起,旨在为患者提供个性化治疗。
在加内特等人的研究中,研究人员整合了Sanger Project Score DepMap 和 Broad DepMap 中针对27种癌症类型、17647个基因的全基因组CRISPR-Cas9筛选数据,以确定不同癌症类型的基因依赖性。
研究人员使用基于人工智能的方法深入研究数据集,找出哪些基因、蛋白质和通路对癌细胞的存活至关重要。“新引入的基于人工智能的方法,使得对癌细胞系进行的CRISPR-Cas9筛选利用度增加了3倍,整合了包括临床相关转录特征、代谢信息和蛋白质组数据在内的各种数据集,从而实现了更全面的分析。”潘颖说。
随后,加内特等人利用蛋白质-蛋白质相互作用网络(protein-protein interaction,PPI)将基因依赖性与临床生物标志物联系起来,最终生成了一份候选药物靶点的详细列表。据悉,蛋白质-蛋白质相互作用在多种生物过程中发挥关键作用,其应用可极大促进药物开发、疾病治疗、医学诊断等领域的发展。
加内特等人在论文中写道:“几乎所有靶点都有一个相关标志物,这很重要,因为靶点和疾病之间的遗传证据使FDA(美国食品药品监督管理局)批准药物的可能性增加2-4倍。”
但他们也在论文中指出,大部分情况下,研究人员不会针对这些候选靶点开发药物。基因组相关生物标志物的存在因癌症类型而异,而某些类型的癌症没有与基因组相关的靶点,因而仍然需要新的方法来扩大新药库。
潘颖表示,该研究发现对癌症药物开发具有重大意义。“这项研究通过特定基因依赖性识别候选肿瘤药物靶点并确定其优先次序,为开发靶向疗法提供了潜在的途径。这些发现可以指导新药或新治疗策略的发现和设计,从而有选择性地针对已发现的癌细胞弱点进行治疗。整合临床相关标记物和筛选出的癌症驱动基因增强了所发现靶点的潜在临床相关性。”
但这项研究也存在局限性。潘颖指出,这项研究主要利用了永生的人类癌症细胞系,这些细胞系可能无法完全代表患者肿瘤的复杂性和特异性。使用细胞系进行功能性筛选可能无法捕捉到肿瘤中存在的全部基因和分子改变。该研究还承认有必要在不同的癌症模型(包括代表性不足的类型)中进行进一步分析,以加深对癌症依赖性的理解。
他表示,虽然整合不同的临床相关数据集很有价值,但该研究认识到,并非所有可用数据集都已纳入人类癌症细胞系的分析中。例如,由于细胞系中排除了23% 的癌症驱动基因,因此无法对这些特定癌症突变背景下的依赖性进行建模,从而可能在分析中引入偏差和局限性。
此外,他认为将该研究结果从细胞系转到临床环境面临挑战,“尤其是该研究没有包括动物临床前数据,这可能会限制研究结果在真实世界临床场景中的相关性和适用性。”
“虽然该研究中描述的具体方法侧重于癌症研究,但类似的方法也可应用于其他疾病。”潘颖说,大规模基因筛选、多组学数据集整合以及基于网络的分析可以成为了解疾病机制、确定疾病依赖性以及发现癌症以外各种疾病潜在治疗靶点的宝贵工具。
潘颖表示,将类似方法应用于其他疾病可能会受到特定疾病生物学和分子机制的限制,因为不同疾病具有不同的特征和潜在形成途径。例如,要成功转化研究方法,必须考虑使用不同的实验模型和临床因素。此外,从癌症研究中获得的见解,可能无法推广到具有特异性的非肿瘤疾病中。“研究技术和方法可能有一定的可复制性,但关键是要考虑每种疾病的独特性,以确保研究结果的相关性和适用性。”