聚经会神｜从国内外偏头痛指南更新，看最新作用机制药物
【编者按】偏头痛是位列第二的常见神经系统失能性疾病，2009年的流行病学调查显示，中国18-65岁人群偏头痛年患病率达到9.3%。其不但与焦虑抑郁、睡眠障碍等存在共病关系，部分研究发现其可能增加罹患认知功能障碍和心脑血管疾病的风险。
当下，偏头痛病人就诊率仅为52.9%，医师正确诊断率仅为 13.8%，且普遍存在预防性治疗不足、镇痛药物使用过度等情况。随着国内外偏头痛相关研究进展，特别是降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）等新型治疗靶点的发现，偏头痛的治疗手段日益更新。
上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主任医师康文岩拥有丰富的神经内科疾病诊疗经验，并利用海南乐城医疗先行区及瑞金医院海南医院的平台，先后参与从国外引入了瑞美吉泮、艾普奈珠单抗等CGRP新型偏头痛药物。他将用十篇文章细数“偏头痛”这个疾病的方方面面。
偏头痛是一种常见的神经系统疾病，不仅发作时疼痛难忍，而且会一再发作，并可能在头痛过程中伴随着视觉障碍、恶心和其它症状[1]。偏头痛影响了全球超过10亿人[2]，在中国偏头痛患病率为9.3%，约1.3亿患者，相当于每十个人中就有一个偏头痛患者[3]。
经常偏头痛发作的患者可能深有体会，偏头痛发作严重干扰正常的工作、学习、家庭和社交。长期偏头痛得不到缓解，容易导致焦虑、抑郁、睡眠问题，并增加心血管疾病、认知功能障碍等多种疾病的风险[4, 5]。
许多偏头痛患者往往只关注药物对头痛发作的快速缓解，而忽略长期服药的安全性[6]。在中国，大量偏头痛患者很少，甚至从来不去医院咨询医生，而是去自行购买镇痛药，在这种缺乏医生专业指导的疾病自我治疗模式下，相当大比例的患者因长期不正规服药出现药物过度实用性头痛而不自知。还有患者经常发现，对其他偏头痛患者有用的药物，怎么对自己却不起作用。
面对繁多的药物该如何选择？偏头痛是否有更安全有效的治疗新药？本期我们通过指南的推荐看看偏头痛的药物治疗更新热点。
偏头痛的急性治疗新药物
相较于2016版《中国偏头痛防治指南》[7]，2022版《中国偏头痛诊治指南》[8]新增了急性治疗药物地坦类和吉泮类（表1），与2021版美国头痛协会（AHS）指南[9]和2021版欧洲头痛联合会（EHF）/欧洲神经病学学会（EAN）共识[10]的推荐基本一致（表2）。
地坦类 (ditans) 药物是5-HT1F受体激动剂，主要包括拉米地坦。目前已有多项临床试验表明拉米地坦治疗偏头痛急性发作的安全性及有效性[11, 12]，地坦类药物不存在曲普坦类药物收缩血管的不良反应[13]，可用于患有心脑血管疾病或有心脑血管疾病风险的偏头痛病人[12]。
但需要注意的是，地坦类药物存在中枢抑制作用，可能导致病人无法评估自己的驾驶能力及该药物所造成的损害程度，因此建议服药后至少8小时不要驾驶车辆[12]；同时，该药物与曲普坦类药物及非特异性的偏头痛药物类似，也具有导致药物过度使用性头痛的风险[14]。
吉泮类药物（gepants）是小分子CGRP受体拮抗剂。研究发现CGRP在偏头痛的病理生理中发挥重要作用，在偏头痛发作时，CGRP通过引起血管舒张和神经源性炎症等机制，导致偏头痛发作[15, 16]。吉泮类药物可阻止CGRP与其受体结合，并对抗CGRP的神经血管效应，从而终止偏头痛发作。
2022版中国偏头痛指南新增推荐乌布吉泮和瑞美吉泮用于偏头痛急性治疗。多项研究显示两种吉泮类药物在偏头痛急性期治疗中安全有效且耐受性良好[17-20]。
与曲坦类药物不同，吉泮类药物无血管收缩作用和导致药物过度使用性头痛的风险[12]，安全性更好，为偏头痛患者提供了更多的治疗选择。此外，部分对曲普坦类无效或不能耐受的患者可能对吉泮类有治疗反应[21]。
偏头痛预防性治疗新药物
相较于2016版《中国偏头痛防治指南》[7]，2022版《中国偏头痛诊治指南》[8]新增了预防性治疗药物CGRP或其受体单克隆抗体，以及吉泮类（瑞美吉泮，阿托吉泮）（表1），与2021版美国头痛协会（AHS）指南[9]、2012版欧洲头痛联合会（EHF）/欧洲神经病学学会（EAN）共识[10]以及2022版欧洲头痛联合会（EHF）指南[22]的推荐基本一致（表3）。
靶向 CGRP途径的单克隆抗体作为一种新的特异性治疗近年来被广泛关注，CGRP 或其受体的注射型单克隆抗体主要包括四种：依瑞奈尤单抗、瑞玛奈珠单抗、加卡奈珠单抗和艾普奈珠单抗，上述4种单抗药物在预防发作性和慢性偏头痛的临床试验中均被证实有效，且安全易耐受[8]。
吉泮类药物中，瑞美吉泮和阿托吉泮相比于其他小分子CGRP受体拮抗剂具有药效持续时间更长的特点，使二者适用于预防性治疗。既往临床试验已经证明阿托吉泮和瑞美吉泮用于预防性治疗的有效性，可显著降低每月偏头痛天数[23, 24]。
值得注意的是，瑞美吉泮是目前唯一获批偏头痛急性期治疗和预防性治疗双重适应证的药物，且该药物剂型为口腔崩解片，具有服用方便、起效快、生物利用度高的优点。
偏头痛治疗领域明星分子改变治疗格局
从指南的治疗药物更新情况不难看出，针对CGRP的药物研究是近年来的热点，为偏头痛的治疗带来了新的希望。其中，小分子CGRP受体拮抗剂瑞美吉泮更是打破了急性治疗与预防治疗的壁垒，有助于实现急性治疗和预防治疗的共同目标。随着对偏头痛治疗方案的不断探索，偏头痛的诊疗理念也将随之不断更新，偏头痛的治疗不仅要缓解急性疼痛和其他伴随症状，更可以在此基础上降低后续发作频率，提升生活质量，实现对疾病的全程掌控。
从2022版《中国偏头痛诊治指南》的新增治疗药物情况可以看出，CGRP靶点为偏头痛的急性和预防性治疗打开新局面。近年来，随着对偏头痛机制的深入研究，其分类、诊断及治疗方法均有所更新。新型治疗药物的出现，为偏头痛的管理提供了新的手段，也推动了偏头痛诊疗理念的更新，对疾病的有效治疗具有重要意义。
表1：2022版《中国偏头痛诊治指南》治疗药物更新要点。本文作者供图
表2：国内外指南急性期治疗药物较2016中国偏头痛指南新增推荐。本文作者供图
表3：国内外指南预防性治疗药物较2016中国偏头痛指南新增推荐。注： EHF共识/指南未推荐吉泮类是由于发表时间早于EMA药品适应证获批时间。瑞美吉泮预防适应症FDA获批时间2021年5月，EMA获批时间2022年4月；阿托吉泮预防性适应证FDA获批时间2021年9月，EMA获批时间2023年8月。本文作者供图
（作者杨钊，系上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主治医师；作者康文岩，系上海交通大学医学院附属瑞金医院主任医师。“聚经会神”是康文岩医生在澎湃科技开设的专栏，聚焦科普神经系统疾病知识，如：脑血管病、帕金森病、痴呆、头痛、头晕、肢体麻木、睡眠障碍等，介绍国内外最新神经系统疾病诊疗技术动态，分享神经内科疑难危重病例。）
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