全球首次！碱基编辑疗法令血红蛋白病患者摆脱输血依赖超2个月
·正序生物碱基编辑药物CS-101成功治愈首位重型β-地中海贫血症患者，该患者已持续摆脱输血依赖超过两个月。正序生物称，这是全球首次通过碱基编辑疗法治愈血红蛋白病的成功案例。
全球首例接受碱基编辑治疗（正序生物CS-101）的β-地中海贫血症患者，已经摆脱输血依赖超过两个月并已回归正常生活。图片来源：正序生物
当地时间2024年1月8日，专注于新型基因编辑技术的创新生物医药科技企业正序生物（上海）科技有限公司（以下简称“正序生物”）宣布，在其与广西医科大学第一附属医院合作开展的研究者发起的临床（IIT）研究中，碱基编辑药物CS-101成功治愈首位重型β-地中海贫血症患者，该患者已持续摆脱输血依赖超过两个月，回归正常生活。
正序生物称，这是全球首次通过碱基编辑疗法治愈血红蛋白病的成功案例，项目得到广西医科大学第一附属医院、上海科技大学及上海临床研究中心等单位的支持。
基因编辑是一种新兴的、能够比较精确地对生物体基因组特定目标基因进行修饰的基因工程技术。2023年11月和12月，由美国大型生物技术公司福泰制药（Vertex Pharmaceuticals，VRTX.US）和瑞士药企CRISPR Therapeutics（CRSP.US）共同研发的CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy先后在英国和美国获批上市，英国药品和医疗保健产品监管局（MHRA）批准其用于治疗镰状细胞病和输血依赖性β-地中海贫血，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其用于治疗镰状细胞病。
碱基编辑被认为是新一代基因编辑技术，由美国麻省理工学院和哈佛大学博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的刘如谦（David Liu）团队开发，他们改进了传统的CRISPR/Cas9系统，可修改DNA中的单个碱基，而不像其他基因编辑方法那样通过切断DNA的双链来引发细胞的自我修复，因此可以对基因进行非常精确的编辑。
正序生物CS-101所采用的高精准变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor）由上海科技大学自主研发。据官网信息，通过巧妙的“锁”的设计，tBE只在靶向位点时编辑功能才能“解锁”，而在非靶向位点时编辑功能失效，从而实现了高效无脱靶的精准编辑效果。此外，tBE在可成药靶点处还可以同时实现多个靶点的精准高效编辑。
首位患者摆脱输血依赖超2个月
地中海贫血是一种由珠蛋白肽链基因突变或缺失引起的遗传性血液疾病，β-地中海贫血是临床上最为常见的类型之一。据《中国地中海贫血蓝皮书（2020）》，全球的地中海贫血基因携带者约有3.45亿人，中国内地地中海贫血基因携带者约有3000万人，重型和中间型患者人数约30万，多分布于南方，并且正以每年约10％的速度递增。
正序生物CS-101通过采集患者自体造血干细胞，利用tBE对患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑，模拟健康人群中天然存在的有益碱基突变，重新激活γ-珠蛋白的表达，重建血红蛋白的携氧功能，再将编辑后的造血干细胞回输至患者体内，使得患者自身血红蛋白浓度达到健康人水平，从而彻底摆脱输血依赖。
已有研究证明，在健康人和重型地中海贫血患者来源的造血干细胞中，相比较其它基因编辑方法，tBE靶向编辑位于HBG1/2启动子区域的BCL11A结合基序所激活的γ-珠蛋白水平，显著高于Cas9核酸酶靶向BCL11A红系增强子策略。
正序生物在新闻稿中表示，相较其他基于CRISPR技术的β-地中海贫血基因编辑疗法，CS-101可以使患者迅速地完成造血重建，更快地达到健康人血红蛋白水平，更早摆脱输血依赖；同时不会引发患者基因组DNA大片段缺失、染色体突变、脱靶突变等风险，显示出了更好的有效性和安全性。CS-101有望成为β-血红蛋白病全球首创（First-in-Class）的碱基编辑治疗药物和同类最好（Best-in-Class）的基因编辑治疗药物，为患者带来疗效更好、费用更优的选择。
在CS-101的IIT研究中，接受首次碱基编辑治疗的重型β-地贫患者（β0/β+型）自两岁起开始定期输血，接受CS-101治疗前输血频率达到每2周4单位红细胞。2023年10月，该患者接受tBE编辑自体干细胞移植治疗，后成功实现造血重建。患者的中性粒细胞植入的时间为16天，最后一次输血时间为治疗后14天。治疗后4周患者胎儿血红蛋白浓度为～16 g/L，比例为～21%，F细胞比例为～23%；治疗后8周患者胎儿血红蛋白浓度为～95 g/L，比例为～81%，F细胞比例为～80%。截至报道日期，该患者总血红蛋白浓度已升高并且保持在130 g/L以上，且未发现产品相关的不良事件。
正序生物在新闻稿中介绍，除了首例青少年患者已被治愈，另一位成人患者在接受CS-101治疗后也已经摆脱输血依赖超过1个月。目前，CS-101已递交IND（新药临床试验）申请，即将进入IND临床阶段。正序生物同时也在推进该管线用于镰状细胞病的治疗。
镰状细胞病是一种由遗传突变引起的疾病，异常的血红蛋白使患者的红细胞变得容易连接在一起，将红细胞从正常的柔性圆形转变成坚硬的月牙形，犹如镰刀状。这些畸形细胞会堵塞血管，导致血管闭塞、损伤血管壁，造成威胁生命的血栓。据美国疾病控制与预防中心（CDC）数据，镰状细胞病影响着全世界数百万人，在祖先来自撒哈拉以南非洲的人中尤为常见。CDC估计美国镰状细胞病患者约10万人。
国外相关进展
基因编辑分为体内基因编辑和体外基因编辑两种，正序生物的CS-101属于后者。
在国外，备受瞩目的碱基编辑生物技术公司当属Beam Therapeutics（BEAM.US），由刘如谦和基因编辑先驱、同在博德研究所的张锋等人于2017年共同创立。据官网信息，该公司已建立一条包含十余个在研项目的产品管线，针对的适应症包括β-地中海贫血、镰状细胞贫血症，急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）、糖原贮积病等。
Beam Therapeutics的核心产品是用于治疗镰状细胞病的体外碱基编辑候选疗法BEAM-101，于2021年11月获得FDA的IND批准，目前处于临床1/2期试验中。
2023年9月5日，Beam Therapeutics宣布其四重碱基编辑的抗CD7同种异体CAR-T细胞疗法BEAM-201已于8月完成首例患者给药。新闻稿称，BEAM-201是首个进入临床开发的四重碱基编辑候选同种异体CAR-T细胞疗法，也是在美国首个使用碱基编辑的候选疗法。
目前，BEAM-201正在一项多中心、开放标签1/2期试验中评估用于复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病/T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-ALL/T-LL）的安全性和有效性。T-ALL/T-LL是一种高度侵袭性的血液癌症，由未成熟的T细胞前体细胞的恶性转化引起，几乎没有治疗选择。
2020年，Beam Therapeutics成功登陆纳斯达克，成为首家上市的碱基编辑技术公司。2023年10月，该公司宣布裁员20%（大约为100人），并进行管线重组，优先开发其体外和体内镰状细胞病项目。
体内碱基编辑疗法亦已取得进展。当地时间2023年11月12日，美国生物技术公司Verve Therapeutics在美国费城举行的美国心脏病协会会议上报告其体内碱基编辑疗法Verve-101的1b期试验中期结果：这种一次性注射药物可以使患者血液中的低密度脂蛋白（LDL）含量降低55%，被认为是“历史性突破”。
但一名参与者在接受Verve-101输注五周后死于心脏病发作，另一名在一天后心脏病发作。一个独立的安全委员会调查得出的结论是，第一名患者患有晚期心脏病，其死亡与治疗无关，第二名患者在治疗开始前就有胸痛症状，但没有告知试验人员。该委员会建议，在不改变药物方案的情况下继续试验招募。
其时，癌症生物学家、美国基因治疗公司ReCode Therapeutics的联合创始人迈克尔·托雷斯（Michael Torres）在社交媒体上写道：“当有可行的替代方案时，（外界）对基因编辑的情绪将是一项挑战。时间会证明非罕见疗法是否可行。”