追问｜武大病毒学家徐可：冬季呼吸道疾病流行需有效更新疫苗
·“一个广谱疫苗的设计，最基本的是抗原的科学设计，而不只是生产技术路线的调整。抗原的科学设计是需要科学概念和科学手段的革新来促成的，技术的迭代可以很快，但科学的革新是需要时间、需要验证的。现在已经到了成就一款新冠或流感广谱疫苗最好的时期。”
2023年12月1日，西安某医院内，医护人员在为小朋友测量体温。IC 图
12月24日下午，中国国家卫生健康委员会就冬季呼吸道疾病防治有关情况举行新闻发布会，国家卫生健康委新闻发言人、宣传司副司长米锋表示，全国呼吸道疾病诊疗量总体继续波动下降。数据显示，12月22日，全国二级以上医疗机构门、急诊呼吸道疾病总诊疗量较上周同期下降8.2%，较高峰期下降30.02%。
中国疾病预防控制中心传染病管理处呼吸道传染病室主任彭质斌表示，当前急性呼吸道疾病呈现以流感病毒为主，其他多种病源共同流行的态势，其中流感活动现在处于高位，但是开始呈下降趋势，肺炎支原体、腺病毒、呼吸道合胞病毒等病原体呈现波动变化，新冠病毒活动处于今年以来的最低水平。
米锋表示，要进一步密切追踪国内外呼吸道疾病流行趋势、病原变化和病毒变异情况，加强形势分析和监测预警。进一步扩充医疗资源，做好药品供应保障，提升诊疗效率。进一步加强重点人群分类分级健康服务管理，做好疫苗接种。
据中国科学技术协会公众号“科普中国”12月19日消息，北京佑安医院感染综合科主任医师李侗曾介绍，今年冬季呼吸道感染人数超过前几年同期水平，而且感染者以儿童和青壮年人群为主，老年人群相对较少，全球多个国家和地区都有类似情况。
12月20日，武汉大学病毒学国家重点实验室徐可教授在接受澎湃科技专访时表示：“每年都有冬季呼吸道病毒流行季，所以我还是呼吁，应该提升流感疫苗的接种率。业内的很多专家也在各种场合这样呼吁。疫苗是预防疾病最好的手段。”
她同时表示，虽然现在的呼吸道高变异病毒疫苗不是完美的，但还是能在一定程度上降低感染率和严重性。在此基础上，需要对呼吸道高变异病毒疫苗进行更有效更新，尤其是探索广谱疫苗的研发和生产。
目前JN.1不具备再次引发大流行的条件
12月19日，世界卫生组织（WHO）发布一份风险评估报告，称由于最近几周JN.1流行率在全球范围内迅速增加，故将其单独列为“需要留意的变异株（VOI，variant of interest）”。JN.1是奥密克戎变异株BA.2.86的一个亚分支，11月26日，它作为BA.2.86的一部分被列为VOI。
该报告指出，截至12月16日，已有来自41个国家的7344份JN.1基因序列被上传至“全球共享所有流感数据倡议组织”（GISAID），其中法国、美国和新加坡数量最多。
WHO表示，从全球来看，JN.1相较于其它流行的新冠变异株有着显著的传播优势，其感染占比从10月30日至11月5日这一周的3.3%迅速增至11月27日至12月3日这一周的27.1%。同一时期，JN.1在新加坡的流行率从1.4%飙升至72.7%，在法国的流行率从10.9%大幅升至45.5%。
报告声明，虽然JN.1已表现出更高的感染率、增长优势和免疫逃逸特性，但根据现有证据，JN.1对全球公共卫生造成的额外风险较低，不太可能增加各国公共卫生系统的负担。随着北半球冬季的来临，预计JN.1可能在其他病毒和细菌感染激增的同时导致新冠病例增加，不过当前的疫苗仍然可以防止JN.1和其他流行的变异株引起的严重疾病和死亡。
在国家卫生健康委12月17日召开的新闻发布会上，中国疾病预防控制中心传染病管理处研究员常昭瑞介绍，我国新冠病毒变异株监测结果显示，自2023年8月31日报告首例BA.2.86变异株输入病例以来，全国共报告BA.2.86及其亚分支序列160条，其中，输入病例序列占148条，本土病例序列占12条，未发现重症和危重症病例。
其称，目前，BA.2.86变异株在我国报告的序列中占比非常低，但是在输入病例的序列占比自11月份以来增加较快，其增长趋势逐渐与全球趋同。专家研判认为，目前我国新冠病毒感染处于较低的流行水平，且BA.2.86及其亚分支占比较低，目前该变异株在我国的公共卫生风险较低。
据“国家疾控局”微信公众号12月15日消息，截至12月10日，我国本土病例中共监测到7例JN.1变异株，我国现阶段的主要流行株仍为EG.5及其亚分支，后续受国际流行株和输入病例影响，不排除JN.1变异株成为国内优势流行株的可能。
JN.1“来势汹汹”，公众的一个主要担忧是：它是否会再次引发大流行？徐可在接受澎湃科技采访时分析：“病毒的大流行需要满足三个条件：第一，它必须是新毒株，人群普遍对它没有免疫力，比如新冠暴发初期，所有人没有碰到过这个病毒。第二，它要能够感染人，并且在人体内充分复制和传播。第三，它能够在部分病人中引起严重的症状。现在人群已经普遍感染过新冠，接种过疫苗，形成了基础的群体免疫，即便是变异株，仍然是新冠病毒，不再是全新的病毒，引发大流行的第一个条件就已经不存在了。”
但它不一定永远不会再次引发大流行。“比如季节性流行的流感，每年冬季都会出现，这是抗原在小范围内突变导致的，但是流感病毒大概每30年左右会暴发一次，因为小范围的突变长年累月地积累，或者是跨物种的病毒重组，导致新的毒株出现。新冠如果要再出现大流行，也需要满足这两个条件，目前来看它都不具备。”
广谱疫苗有望应对病毒的持续突变
徐可长期致力于研究呼吸道RNA病毒分子致病机制、呼吸道病毒共感染和抗呼吸道RNA病毒广谱药物靶标发现。截至2022年7月，她的团队全面分析了超过1100万条新冠病毒序列，以及60多个新冠变异株假病毒的传染性和免疫逃逸能力，首次报道了三种新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）的定向进化路径：强细胞感染性与弱免疫逃逸能力，如德尔塔（Delta）株和拉姆达（Lambda）株；弱细胞感染性与强免疫逃逸能力，如伽马（Gamma）株；还有细胞感染性和免疫逃逸能力同时增强的毒株，如贝塔（Beta）株，但这类变异株数量相对较少。
“这是最基本的病毒变异规律，新冠病毒更倾向于向某一方向进化，要么感染性更强，要么免疫逃逸能力更强。”徐可告诉澎湃科技，JN.1仍然是按照奥密克戎（Omicron）的路径进化，感染性更强，免疫逃逸能力也比较强，但由于它在以前的突变株中已经获得了部分感染性，所以奥密克戎的变异特点主要是免疫逃逸能力更强，即通过变异来逃逸由于接种疫苗形成的人群免疫。
突变路径的不同导致抗原性的改变，意味着单一毒株的疫苗无法有效保护人群对抗不同进化路径上的其他变异株。因此，需要一款广谱疫苗来应对持续的新冠在人群中的长期存在。
2023年1月4日，徐可团队在知名学术期刊《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）上报告了一种新型新冠广谱疫苗的设计策略——基于新冠病毒的进化史计算共识序列来优化设计。
研究团队下载了截至2021年2月之前美国国家生物技术信息中心（National Center for BiotechnologyInformation，NCBI）数据库中所有新冠病毒序列，去重后获得2675条序列，通过进化聚类算法，计算分析得出共性突变位点和进化规律，最终设计出的Span抗原覆盖了5个发生频率最高的突变点位，分别是：D614G、del69-70、del144、N501Y和P681H。在最后重建的系统发育树中，Span序列位于系统发育树的中心，表明其共识特征。
徐可解释，这些共性的位点是新冠病毒的适应和进化的功能性位点，“就像家族遗传过程中的一些优势基因，会被保留下来。也就是说，这些共性的变异会在亲本病毒和子代病毒中同时留下，代表着病毒适应宿主的多种进化方向的最大集合。”
按照这个思路，广谱疫苗有望改变目前市面上呼吸道疾病疫苗“追着病毒变异跑”的模式，跑到病毒前面，阻断它。“病毒不管怎么变，还是按照三条路径进化的，只要找到某一条路径上的优势位点，就能够将这一条路径阻断。”徐可对澎湃科技记者说。
徐可介绍，Span的设计是在2021年完成的，当时她们的数据库里还没有XBB系列分支，但后续的测试显示，Span抗原可覆盖XBB系列变异株。12月12日，香港大学李嘉诚医学院教授、微生物学家金冬雁在接受澎湃科技采访时表示，目前含有XBB组分的新冠疫苗可以有效预防JN.1。
徐可告诉澎湃科技，目前其研究团队尚未测试Span是否对JN.1有效，正在对Span进行抗原序列的修正。“奥密克戎不断在人群中扩大和进化的过程中，由于群体范围太大，一定会产生一些抗原漂变，即幅度较小的病毒变异或连续变异，使其能够逃逸这么大人群的群体免疫反应。这时候对抗原的设计做一些更新，增加一些新的位点，会使它泛毒株的能力进一步增强。”
据她介绍，此前Span序列的验证过程大约花了10个月时间，设计和修正大约只花了1个月时间。现在在新的人工智能技术和算法的加持下，设计和修正的过程可以缩短到几天。序列设计完成后，最重要的是验证，即验证它是否位于病毒进化的中心，能够在进化上代表不同分支的变异，这取决于病毒库的丰富程度，病毒库越丰富，计算就越精准。病毒库来自各个国家的测序机构发布的公开数据，“这些公开发布的数据是真实世界中流行的病毒，只有用这样的序列去做计算才有意义。”她说。
“现在已经到了成就一款广谱疫苗最好的时期”
徐可介绍，目前做广谱疫苗有三种策略，第一种是做成多价疫苗，价次越多，覆盖的范围就越广泛；第二种是寻找所有变异株中不变的部分，比如S蛋白的跨膜区、茎干区，把它们做成疫苗，实现广谱效果，但是这一部分抗原非常小，很难独立成苗，所以往往需要基因工程进行改造；第三种就是徐可团队所采取的策略——利用计算方法寻找病毒变异的规律，找到共识序列，预测未来病毒的进化。
除了新冠广谱疫苗，徐可团队也在采用同样的策略研发流感广谱疫苗。12月21日，中国国家流感中心发布的第50周流感监测周报显示，全国流感阳性检出率在连续4周上升后首次出现下降趋势：12月11日至12月17日，南方省份流感病毒检测阳性率上升趋缓，北方省份出现下降。全国报告213起流感样病例暴发疫情，以A（H3N2）亚型为主，其次为B（Victoria）系。
最近徐可也“感冒”了，“我们做流感疫苗研发，每年都会接种流感疫苗，但今年流感疫苗的错配比较严重。”徐可告诉澎湃科技，“实际上这是现有流感疫苗一直以来的通病，从1945年到现在，流感疫苗一直没有被迭代更新过，仍然采用的是逐年接种WHO推荐毒株的方案，所以迫切需要新的、效果更好的、对病毒变异更有效的广谱流感疫苗。”
“一个广谱疫苗的设计，最基本的是抗原的科学设计，而不只是生产技术路线的调整。抗原的科学设计是需要科学概念和科学手段的革新来促成的，技术的迭代可以很快，但科学的革新是需要时间、需要验证的。”徐可说道。
徐可从2003年开始就关注到了流感广谱疫苗的研发，20年间探索过多种方案，“现在已经到了成就一款新冠或流感广谱疫苗最好的时期。”她说，在这条赛道上，国外也有一些生物技术公司蓄势待发，“目前设计、验证、评价等技术方面的问题都是可以解决的，最大的挑战是如何和产业方、资本和大众一起去促成更好的广谱疫苗的诞生。”
当下，公众接种新冠和流感疫苗意愿低的情况仍然存在。徐可表示：“疫苗是预防疾病最好的手段。我们从出生到现在接种了各种各样的疫苗，就是为了预防千分之一、万分之一的死亡风险。对于老年人和免疫力比较低下的人群来说，任何一个小的病毒都可能是致命的，而他们感染病毒的途径有时候是亲人之间的互相传播，所以整个社会都应该预防呼吸道高变异病毒。”
另一方面，徐可表示，像流感和新冠这样经呼吸道传播的病毒危害很大，人与人之间的接触、说话等行为很难被限制，传播途径决定了呼吸道病毒高变异的特性，而中国的疫苗接种率缺口非常大，“世界卫生组织建议的流感疫苗接种率为75%，美国可以达到50%，日本、韩国可以达到25%，而中国只有4%，距离WHO建议的接种率还差70%，导致我们的疾病负担相对很大。”
徐可认为，公众接种疫苗意愿低的情况也提示研发效果更好的疫苗的必要性。“如果不需要每年都接种加强针，公众接种疫苗的意愿也会提升。”据徐可介绍，目前她们研发的新冠广谱疫苗在理论上可以实现3-5年的保护作用，由于流感被引入人群的时间更长，已有100年之久，计算病毒进化的方法更为成熟，她们所研发的流感广谱疫苗可以覆盖10年以上的流感病毒。
如今徐可团队的两种疫苗都已完成概念验证和设计验证，希望加快成果的转移转化。在武汉大学的支持下，徐可团队正在推进项目的孵化运营工作，专注布局呼吸道高变异病毒疫苗管线。徐可说，目前转化的合作模式比较开放，她们在国家、省、市项目的支持下进行生产工艺的摸索，同时积极寻求“产学研资”一体化的有效合作，让创新成果转化，增进民生福祉。