世界肝炎日｜被寄予厚望：减肥神药“抢滩”非酒精性脂肪肝炎
·近日因减重“奇效”而爆火的GLP-1类药物，在NASH治疗中也展现出不俗的潜力，有分析称，NASH将是继2型糖尿病和减重适应症后，GLP-1类药物的下一个征程。
·“如果临床试验的结果显示疗效良好，内分泌或肝病科的医生肯定会去使用。但目前，司美格鲁肽应用于NASH的治疗仍然是超适应症的，需要经过严格的药事管理部门的审核，才能使用。”
当地时间7月25日，据行业媒体Endpoints报道，丹麦跨国药企诺和诺德（NVO.US）的明星减肥药司美格鲁肽（Semaglutide）被临床医生评为治疗非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝炎（NASH）领域“最受认可和期待”的药物。
美国医疗保健数据咨询公司Spherix Global Insights展开的一项医生调查显示，52%-75%的医生表示，如果未来司美格鲁肽被批准用于NAFLD和NASH，他们“很有可能”为患者开出司美格鲁肽，另外，10%-20%的临床医生表示“一般可能”会开司美格鲁肽的处方。
司美格鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，GLP-1即胰高血糖素样肽-1，可增强胰岛素的分泌，减少食物摄入，抑制胃排空和消化道分泌，以及抑制胰高血糖素分泌，对于糖尿病和肥胖患者都有很好的疗效。
GLP-1药物为何对NASH有效？据上海市第十人民医院肝胆胰外科主任李俊解释，GLP-1与肝脏细胞的受体结合以后，能够降低肝脏细胞脂肪变性，减少肝脏细胞损伤，也能减少肝脏细胞葡萄糖的输出，使得NASH疾病进程中，肝脏细胞的炎症反应和纤维化程度都有所降低。
站在临床治疗的角度，李俊认为，如果临床试验的结果显示疗效良好，内分泌或肝病科的医生肯定会去使用。但目前，司美格鲁肽应用于NASH的治疗仍然是超适应症的，需要经过严格的药事管理部门的审核，才能使用。
据李俊了解，临床上对于司美格鲁肽在肥胖症患者中的使用也十分谨慎，“任何药物都不是绝对安全的，司美格鲁肽的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹痛，还有可能会诱发胰腺炎、肾损伤、糖尿病性的视网膜病变等，有一些终末期肾病的病人不可使用，而一些NASH患者病情如较重，可能会出现不耐受。我想在存在未知风险的情况下，医生需要仔细权衡。”
非酒精性脂肪肝炎是脂肪肝的下一步
李俊介绍，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种脂肪肝疾病。脂肪肝是指肝脏的脂肪含量超出了正常范围，西方国家的脂肪肝大多与酒精滥用相关，而中国的脂肪肝则大多与肥胖有关，中国的脂肪肝患病率已经达到30%。这类与肥胖相关的脂肪肝，学名为非酒精性脂肪肝病（NAFLD），一些病情较重的非酒精性脂肪肝病就是非酒精性脂肪肝炎，病例数量占非酒精性脂肪肝病的15%-25%。NASH再进展，可导致肝硬化、肝衰竭和死亡。
NASH的确切致病原因尚不清楚，据悉与肥胖，胰岛素抵抗、2型糖尿病和血脂异常等有关。严重的NASH最常见的症状包括全身乏力、恶心、食欲下降、厌油、腹胀和腹痛。如进展至肝硬化，有可能出现皮肤发黄、皮肤下出现蜘蛛状血管肿大，牙龈出血、腿脚肿胀（水肿）、肝脏肿大或脾脏肿大等。
李俊表示，从症状上来说，NASH和其他肝脏的炎症比较相似，临床上有更为确切的诊断指标，比如有易患因素；除外饮酒史、除外病毒性肝炎病史；血清转氨酶升高，尤其是丙氨酸转氨酶（ALT）升高；影像学上可能看到肝脏脂肪变性；如果患者做了肝活检，可能会看到肝细胞气球样变。
目前医学上对于NASH没有特定的治疗方法。李俊告诉澎湃科技，对于NASH，最重要的治疗方式是减肥，这要通过改变生活方式，调整饮食结构（控制热量摄入）和加强锻炼来达到，进而逆转肝脏细胞内的脂肪堆积，改善肝脏的损伤和肝纤维化，同时也能减轻高血压、高血脂和高血糖等代谢性疾病的病情。
“一般来说，NASH患者初步治疗的目标是体重降低10%。但非常遗憾，只有不到一半的人可以完成这个目标。”李俊说，“这和个人的意识和意志有关。”
李俊表示，其他治疗方式还包括减重手术，发生肝癌或肝衰竭的NASH患者可能需要肝移植。除此之外，还有药物治疗，主要分为三大类：第一类是减少肝脏损伤的药物，第二类是改善糖脂代谢的药物，还有一些抗血小板药物，甚至会用到甲状腺激素。一些新型的药物也在使用或临床试验中，不过其作用有待进一步明确。
诺和诺德、礼来“双雄斗艳”
NASH堪称药物研发黑洞。自1980年NASH被提出以来，药物研发之路已经走了几十年，但大量药企折戟于研发阶段，辉瑞、诺华、吉利德都曾砍掉NASH管线（Pipeline，指正在研发中的项目）。
有专家认为，造成研发困难的根本原因是NASH发病机制复杂。此外，FDA严格规定了NASH药物3期临床试验的替代终点，必须采用肝组织穿刺病理学评价，影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点，进一步增加了NASH/NAFLD药物的获批门槛。
当前，除印度曾批准一款药物外，全球尚无针对NASH适应症的药物上市。然而，这块蛋糕并不小。据全球医药市场研究机构Evaluate Pharm和全球著名增长咨询公司弗若斯特沙利文（Frost&Sullivan）的评估，到2025年，全球NASH药物市场预计将达到350-400亿美元。
目前正在研发的NASH药物主要针对脂肪变性、炎症和纤维化。FXR激动剂、THR激动剂和GLP-1受体激动剂是最主要的三类在研NASH药物。近日因减重“奇效”而爆火的GLP-1类药物，在NASH治疗中也展现出不俗的潜力，有分析称，NASH将是继2型糖尿病和减重适应症后，GLP-1类药物的下一个征程。
在这条赛道上，跨国药企仍然是领跑者。诺和诺德的“重磅炸弹”司美格鲁肽注射液已在欧美获批降糖和减重适应症，中国的减重适应症在上市申请中。在NASH领域，它也是进展最快的GLP-1类药物，目前处于临床3期。
在一项安慰剂对照的2期临床试验（ClinicalTrials.gov编号：NCT02970942）中，320名NASH患者被分成4组，分别接受不同剂量的司美格鲁肽皮下注射和安慰剂治疗。试验结果显示，接受最高剂量（0.4mg）司美格鲁肽治疗组的患者中，58.9%患者的NASH症状得到消除，接受最低剂量（0.1mg）司美格鲁肽治疗组的患者中，40%的患者NASH症状得到消除，安慰剂组这一数值为17.2%。这表明，与安慰剂相比，司美格鲁肽可显著消除NASH症状。
肝脏受到损伤后会形成瘢痕，在医学上称为肝纤维化。它是影响慢性肝病预后的重要因素，也是慢性肝病发展到肝硬化的必经阶段。在改善肝纤维化方面，该试验并未显示出组间差异。接受0.4mg司美格鲁肽治疗组的患者中，43%的患者纤维化有所改善，安慰剂组的这一数值为33%。不过在接受0.4mg司美格鲁肽治疗组的患者中，只有5%的患者出现纤维化恶化，安慰剂组为19%。
但这项研究结果仍然使人们在NASH药物研发领域看到了希望。2021年3月25日，相关论文在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
在另一项2期临床试验中，司美格鲁肽的表现令人失望：71名患有代偿性肝硬化（疾病的F4期）的NASH患者每周接受2.4mg司美格鲁肽治疗，只有10.6%的患者的肝纤维化得到改善，同时NASH没有恶化，数据并未超越安慰剂组的29.2%。
不过，这并未损伤诺和诺德的信心，据行业媒体Fierce Biotech报道，诺和诺德发言人曾在去年表示，“司美格鲁肽的NASH适应症开发仍在进行中，处于第3阶段。”澎湃科技日前向诺和诺德方面确认，司美格鲁肽在中国的NASH 3期临床试验目前仍在进行中。
在减重和降糖领域，美国跨国药企礼来（LLY.US）是诺和诺德的劲敌，其研发的葡萄糖依赖性胰岛素性多肽（GIP）、GLP-1和胰高血糖素（GCG）受体三重激动剂（俗称“triple G”） Retatrutide（RETA），用48周减重24.2%的2期临床数据，立下了减重的新标杆。在NASH领域，礼来也正与诺和诺德“双雄斗艳”。
6月26日，礼来在第83届美国糖尿病学会学术会议（2023ADA）上公布了Retatrutide在NAFLD治疗中的有效性和安全性最新临床试验数据。这项研究入组了338例患者，其中有98例为NAFLD患者。亚组研究结果显示，与安慰剂相比，所有剂量的Retatrutide治疗均显示出更强大的肝脏脂肪减少效果，NASH相关的生物标志物（K-18和Pro-C3）也明显改善。在8mg和12mg剂量下，患者肝脏脂肪平均相对减少率超过80%。此外，超过80%的患者的肝脏脂肪变性减少率达到70%或更高，超过85%的患者肝脏脂肪变性在48周内得到解决。
数据公布后，礼来的股价应声上涨2.6%，其余从事NASH药物研发的公司则纷纷暴跌。6月30日向美国食品药品监督管理局（FDA）提交THR-β口服激动剂新药申请（NDA的）Madrigal Pharmaceuticals (MDGL)，股价下跌13.3%。其药物的临床数据显示，高剂量组患者在治疗52周后，肝脏脂肪水平降低了51%。
不过，Retatrutide的副作用同样引发关注：高剂量组（12mg）有高达16%的患者因副作用而退出治疗。对此，报告数据的美国耶鲁大学（Yale University）医学院Ania Jastreboff 博士表示，Retatrutide剂量递增方案仍在优化中，3 期试验有可能会使用较慢的递增方案，且后续3期试验的剂量尚未确定。
多家药企入局
在NASH领域，美国跨国药企默沙东（MRK.US）是“后来者”，但雄心不减。6月23日，默沙东在欧洲肝脏研究协会（EASL）年会上口头报告了Efinopegdutide治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）成人患者的2a期研究数据。Efinopegdutide组患者24周后肝脏脂肪水平降低72.7%，GLP-1激动剂活性对照组的这一数值为42.3%。稍早前的6月12日，默沙东宣布Efinopegdutide获得FDA的快速通道认证，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
Efinopegdutide（MK-6024）是一种针对双靶点GLP-1和GCGR的试验性药物。GLP-1/GCGR激动剂在肝脏疾病中发挥的治疗机制尚不完全清楚，但这类药物似乎可以减轻肝脏损伤、炎症和脂肪变性。
默沙东正在与韩国制药公司韩美制药（Hanmi Pharmaceutical）合作开发Efinopegdutide。该药最初曾以 1.05 亿美元预付款授权给美国强生制药（JNJ.US），不过在2019年度被强生“退货”，虽然针对肥胖症的2期临床试验数据达到了减重指标，但肥胖合并糖尿病患者的血糖控制未能让强生满意。2020年8月，默沙东以 1000 万美元预付款从韩美制药获得 Efinopegdutide全球范围内除韩国外用于 NASH的独家权益。
有意思的是，6月7日，默沙东在临床试验登记网站Clinicaltrials.gov更新了Efinopegdutide在NASH适应症上的2b期临床试验设计方案。根据方案，2b期将入组300人。默沙东为Efinopegdutide选择了两个对照组，一组是常规的安慰剂，另一组则是司美格鲁肽。
阿斯利康（AZN.US）和勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）布局了与默沙东Efinopegdutide相同靶点的药物。
阿斯利康的Cotadutide曾是进展较快的药物，在一项2b期试验中显示出肝脏参数谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）水平、肝纤维化等均有显著改善的疗效，并且明显优于诺和诺德的利拉鲁肽。2022年10月，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，阿斯利康启动一项2b/3期国际多中心（含中国）临床试验，以评价Cotadutide在非肝硬化NASH伴纤维化受试者中的安全性和有效性。
然而仅半年后，阿斯利康就终止了这项试验，表示将集中资源开发一款同机制药物AZD9550，可每周一次给药，目前该药物处于临床前开发阶段。阿斯利康之所以“断腕”，是因为在一众GLP-1类药物中，虽然Cotadutide数据疗效不错，但并没有在降糖和减重方面显示出巨大的临床优势。
勃林格殷格翰的GCGR/GLP-1R双重激动剂名为Survodutide（BI 456906），早在2021年就启动了在NASH和肝纤维化（F1/F2/F3期）成人患者中的2期研究，试验预计在2023年第4季度完成。Survodutide已获得美国FDA针对其成人NASH适应症的快速通道资格认定。
在2023年6月举行的ADA会议上，勃林格殷格翰公布了一项期临床试验数据，安全性受到关注：最高剂量组（4.8mg）有24.6%的患者因不良反应而停止治疗，停药主要发生在剂量快速递增阶段，且大多是由于胃肠道反应。
在国内，石药控股集团有限公司、杭州先为达生物科技有限公司、深圳信立泰药业股份有限公司、派格生物医药（苏州）股份有限公司等药企也开始利用GLP-1靶点涉足NASH领域。
（实习生华嘉俐对本文亦有贡献）