《自然》：首次全基因组关联分析发现“长新冠”也有易感基因

·研究人员使用来自16个国家的6450名长新冠患者的数据，找到了与长新冠相关的FOXP4基因（Forkhead Box P4，一种肺癌基因），该基因在肺部和其他器官及一些免疫细胞中活跃。

·“这项研究仍然是一个突破，未来的研究可能会增加已知的长新冠的遗传风险因素列表。”

“长新冠”（long COVLD）的生物学机制尚不清楚，科学家一直不遗余力地寻找其发病因素。近日，瑞典卡罗林斯卡研究所（Karolinska Institute）等研究团队在对数千名患者的全基因组关联分析（GWAS）中发现了与长新冠相关的基因。不过，有专家认为这并不是唯一的答案。

当地时间7月11日，据《自然》（Nature）杂志报道，全基因组关联分析寻找长新冠遗传风险因素的研究取得了重要进展：研究人员使用来自16个国家的6450名长新冠患者的数据，找到了与长新冠相关的FOXP4基因（Forkhead Box P4，一种肺癌基因），该基因在肺部和其他器官及一些免疫细胞中活跃。该项研究于当地时间6月29日发表于预印本平台medRxiv上。

研究人员希望这项分析只是一个开始，仍需要大量数据来解开像长新冠这样复杂的疾病，它与 200多种症状有关。

据世界卫生组织（WHO）定义，长新冠指在最初的新冠病毒（SARS-CoV-2）感染3个月后继续或出现新的症状，包括疲劳、呼吸短促和认知功能障碍等，并且这些症状持续至少2个月。大约10%-20%感染SARS-CoV-2的人可能会继续出现长新冠症状。

法国让·莫内大学（Jean Monnet University）免疫学家斯蒂芬妮·隆格特（Stéphanie Longet）说：“这些研究是更多地了解长期COVID原因的早期步骤。有几个关键点对患者至关重要，包括治疗和预防，当原因（可能是多因素）被清楚地了解时，这将有助于治疗更容易发展为长新冠并可能预防长新冠的患者。”

找到易感基因

三年来，全球COVID-19（新型冠状病毒肺炎）宿主遗传学计划（COVID-19 HGI）一直在寻找与严重长新冠风险相关的DNA序列，目前正在进行的搜寻工作已经涉及参与免疫系统和允许SARS-CoV-2病毒进入细胞的基因。卡罗林斯卡研究所的遗传学家、预印本论文的主要作者雨果·泽伯格（Hugo Zeberg）介绍，这项长新冠研究是全球COVID-19宿主遗传学计划的衍生项目。其团队汇编了24项研究的数据，涉及近6500名长新冠患者，以及100多万名作为对照组的其他参与者。

据悉，全球COVID-19宿主遗传学计划由全球科学家于2020年3月成立，旨在与世界各地的研究小组共享科学方法和资源，以调查SARS-CoV-2感染的宿主遗传决定因素和由此产生的COVID-19疾病的严重程度。

在一项综合了其中11项研究数据的分析中，研究人员发现，基因组的一个特定区域与患长新冠的几率高出约1.6倍有关，这段DNA靠近FOXP4基因。与长新冠相关的变异也与肺细胞中FOXP4的更高表达有关。

2021年7月，全球COVID-19宿主遗传学计划在《自然》杂志发表过一篇名为《绘制COVID-19的人类遗传结构》（Mapping the human genetic architecture of COVID-19）的论文，将FOXP4与新冠重症的风险增加联系起来。论文共报告了13个与SARS-CoV-2感染或新冠重症相关的全基因组重要位点，泽伯格及其同事发现其中一些位点也与肺癌有关。尽管新冠重症会增加长新冠的风险，但研究小组发现，DNA变异对长新冠风险的贡献太大，无法仅用它与新冠重症的联系来解释。泽伯格说，“这种变异对长新冠的影响要比对（新冠）严重程度的影响大得多。”

未来长新冠遗传风险因素列表可能增加

在其他数据集中复制这一发现将有助于加强研究的结论，美国圣犹达儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）的生物信息学家程中山指出，长新冠分析中使用的许多数据也用于发现FOX4P与新冠重症之间存在联系的分析。新的数据将有助于排除其他因素（如肺癌）影响与FOX4P的明显联系的可能性。

FOXP4仅仅是导致长新冠的一个因素，尽管如此，程中山说，“这项研究仍然是一个突破，未来的研究可能会增加已知的长新冠的遗传风险因素列表。”

英国爱丁堡大学（University of Edinburgh）医学生物信息学教授克里斯·庞廷（Chris Ponting）表示，“这不仅仅是一个单一的答案，人们的各种弱点都会导致他们无法从新冠中恢复过来。”

庞廷和他的同事们提出了一项研究，将包括1.5万名长新冠患者的DNA。但他说，拨款审查者拒绝了他们的研究提议，因为长新冠太复杂，无法用庞廷团队建议的方式进行剖析。但庞廷认为，“尽管这非常复杂，但剖析也非常重要，因为长新冠的健康和社会经济成本是巨大的，并不是每个患者都能如愿康复。”

参考资料：

1.https://www.nature.com/articles/s41586-021-03767-x

2.https://www.nature.com/articles/d41586-023-02269-2