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作者简介

吴晓菁 博士，东南大学医学院教师

张孝虎 东南大学医学院拔尖创新班医学生

导师: 赵春杰博士,东南大学医学院教授，主要研究方向为神经发育相关疾病的发病机制

“多么可爱的宝贝！真是个完美的小天使！”面对粉嫩稚气的婴孩，人们总是情不自禁地发出赞叹。然而，作为自然界的杰作，人体在发育过程中也有可能遭遇种种风险、错误，一旦某个环节出现问题，也许就会造成令人扼腕叹息的结果。

人类的大脑作为行使认知、情感、推理等脑高级功能的主要器官以及人体最高中枢，是最早开始发育的器官之一。大脑发育异常会导致多种神经精神疾病。神经发育疾病发病早，症状严重，患者往往终生都要承受病痛的折磨，给很多家庭带来了无尽的痛楚。

相应的，神经发育已经成为医学和生命科学的前沿热点领域，众多基础研究科学家和临床工作者不懈地探索其中的机理以及相关疾病的诊治手段。其中，FOXG1综合征——一种严重的神经系统发育疾病，就是一座有待攀登的险峰。

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什么是FOXG1综合征

FOXG1综合征，是一种由FOXG1基因突变所导致的神经系统发育疾病。患儿在4-6个月就已出现运动功能障碍，如手部动作不协调等症状。随着发育的进行，患儿表现出感觉障碍、认知缺陷以及刻板行为如重复的绞手、拍手和咬手动作，会不自主地发笑或者大声尖叫。同时还具有情感障碍和社交障碍，如易怒、严重的焦虑、缺乏眼神交流以及语言功能的丧失等，超过一半以上的患儿还伴有癫痫发作，严重的每天发作数十甚至上百次。

由于FOXG1综合征患者具有刻板动作、社会交往能力缺陷、语言障碍等自闭症三大核心症状，因而FOXG1综合征也被列入自闭症谱系障碍。影像学诊断表明，这些患儿表现为大脑皮层明显变薄，侧脑室增大，胶质增多，负责连接两个大脑半球的胼胝体异常等形态结构的改变。FOXG1综合征的症状复杂、发病时间早，因此对患儿的影响尤为严重，有些患儿不得不终身在轮椅上与和病魔斗争，他们不能跑、跳、行走，无法正常交流，更遑论拥有幸福、阳光和快乐的童年了。

那么，导致FOXG1综合征的病理机制究竟如何？

02

为什么会得FOXG1综合征

人的神经系统起源于外胚层。自胚胎发育的第3周始，外胚层中出现神经板，进而形成一个完整的神经管，大脑则由神经管前段发育而来。在神经干细胞的快速增殖和分化过程中，大脑首先完成早期的区域化，使得在推理、认知中发挥关键作用的新皮质、行使学习和空间记忆功能的海马以及嗅皮层、各种核团结构如纹状体和杏仁核等结构各自占据特定的位置和一定的空间。与此同时，发育中的神经元经历命运决定、迁移、成熟等发育事件，分化为各种不同类型的神经元，和它们的靶细胞建立起复杂的突触联系，最终形成成熟的神经环路。

FOXG1是叉头蛋白转录因子（Forkhead transcription factor）家族中的一员，是神经发育中一个非常上游的转录因子，又被称为脑因子（Brain Factor 1），参与上述众多神经发育事件的调控，在不同的发育时间节点调控不同的发育进程。利用基因工程动物模型的研究发现，在胚胎发育早期，缺失FOXG1导致区域化异常，新皮层和腹侧结构无法形成，仅残存部分海马结构，胚胎出生致死。FOXG1不仅调控细胞增殖，同时也在细胞命运决定中发挥重要作用，FOXG1的突变可导致多种不同类型神经元命运之间的转换。而在胚胎发育中期，FOXG1则参与调控神经元的迁移、分化和成熟。由此可见，FOXG1在神经系统的发育中扮演着多重的、极为关键的角色。

FOXG1基因定位在人类14号染色体长臂1区2带（14q12），编码的蛋白具有3个主要的功能区域，包括FOX家族保守的DNA结合结构域，共抑制因子Groucho结合位点和组蛋白去甲基化酶JARID1B结合位点。近年来，大规模测序发现，与其他单基因突变疾病具有明确且较为单一的突变位点和突变方式不同，FOXG1基因所处的区域稳定性较差，导致其突变方式呈现多样化的特征。目前报道的病例中包括了无义突变、错义突变、移码突变、大片段的重复或缺失等数十种突变，并且这些突变分布在FOXG1的不同功能区。突变位点及其突变方式的多样性，使得FOXG1调控的发育事件受到不同程度的影响，最终导致了FOXG1综合征临床表征的多样性。

03

如何诊断和治疗FOXG1综合征

目前全球报道的FOXG1综合征病例大多集中在北美和欧洲等发达国家和地区，在亚洲和非洲人群中报道的病例相对较少。这主要是由于FOXG1综合征的临床表症与Rett 综合征有部分的重叠，导致早期有大量的患者被归入Rett综合征而未得到确诊。随着人们对于FOXG1综合征的关注程度逐渐增加，FOXG1综合征从Rett综合征中分离出来，被单独列为由于FOXG1的各种突变而引起的一大类疾病。近5年来，由于诊断手段和测序技术的进步，FOXG1综合征报道的病例数量增长率高达 115%。据推测，患有此病的实际人数远超过目前已知。我国目前也不断出现FOXG1综合征病例的确诊案例。

由于FOXG1综合征发病非常早，根据现有的病例报告发现，发病儿童的癫痫症状常常是极为顽固，难以用药物控制，使得患者长久地遭受癫痫发作的折磨。此外，由于行为能力异常、智力发育以及社交能力的障碍，绝大多数患者不能正常地生活、学习和工作。

近年来，基因疗法方兴未艾，即通过把健康的基因植入患者体内，替代突变了的基因行使功能以达到治疗的目的。我们期盼，随着医疗技术的飞速发展，FOXG1综合征患儿的治愈机会不断提高，从而使这些折翼的天使能够挣脱运动缺陷、社交障碍以及语言障碍的束缚，获得身心的健康与自由，拥有更美好、幸福的人生。

原标题：《【科学普及】天使为何折翼——谈谈FOXG1综合征》