衰老，是人类无法回避的问题，不仅仅是外表呈现老化特征，还有身体各个系统功能逐步衰退。从古代术士潜心炼制的丹药，到今天被广为宣传的胶原蛋白以及各种保健品，人们对抵抗衰老方法的追求从未停止。在美剧《硅谷》中就有这样一个情节，有钱有势的科技大亨GavinBelson为了达到延缓衰老的愿望，在自己的家中养了一个“供血男孩”，并按期从这个年轻男孩身体中抽取血液输给自己。可以说为了延年益寿，真的是无所不用其极。
近日，著名期刊NatureMedicine刊登了Wyss-Coray教授及其团队最新研究成果，题为“AgedbloodimpairshippocampalneuralprecursoractivityandactivatesmicrogliaviabrainendothelialcellVCAM1”。他们找到了衰老机体的血液中导致大脑功能衰退的关键分子——血管细胞黏附分子-1（VascularCellAdhesionMolecule-1，VCAM1）。VCAM1其实是免疫球蛋白超家族成员之一，是一种重要的细胞粘附分子，广泛表达在活化的内皮细胞表面。它能通过与白细胞表面的特定分子结合，把白细胞转移到组织里去（MolCellProteomics，2011）。此外，它还能分泌到血液中，从而引起更大范围的炎症反应（Cell，1995）。作者发现，抑制VCAM1蛋白的表达会减弱衰老机体的血液对大脑的影响，能够让年老的小鼠在记忆和学习测试中表现与年轻小鼠一样好（NatMed，2019）。
我们知道，为了保证大脑的安全稳定，血液和大脑之间存在血脑屏障（图3）。血脑屏障是由连接脑毛细血管内皮细胞的紧密连接结构所形成，被基底层、周细胞和星形胶质细胞的终足所包围，可以直接或间接与神经元相互作用（MolNeurodegener，2013）。作者推测，血液对大脑产生影响的主要场所很可能是脑血管的内皮细胞。
基于以上假设，Wyss-Coray团队对年轻的小鼠（6只，3个月）和年老的小鼠（6只，19个月）的脑血管内皮细胞进行了转录组测序。无监督聚类分析显示转录组存在明显的年龄依赖性差异（图4a），发现了超过1000个差异表达基因。结合其实验室之前的阿尔茨海默病患者的血液蛋白组分析数据（MolNeurodegener，2013），研究者将目光聚焦在VCAM1上。无论是脑血管内皮细胞转录组数据，还是人体血液蛋白组数据，VCAM1都与年龄变化相关性最大，并且VCAM1的表达量伴随衰老也不断提升（图4e-g）。
接下来作者将年老小鼠的血浆直接注射到年轻小鼠大脑后，发现年轻小鼠齿状回（DentateGyrus，DG）中的VCAM1表达明显上升（图5b）。接下来通过BrdU（5-溴-2’-脱氧尿苷）来检测细胞增殖情况，发现年轻小鼠齿状回颗粒细胞层中增殖细胞的数量减少，同时也发现神经祖细胞（NeuralProgenitorCells，NPCs）的数量显著减少，齿状回亚颗粒层中神经干细胞（NeuralStemCells，NSCs）的数量无显著变化（图5f）。不仅如此，IBA1+（离子钙接头蛋白抗体，是一种小胶质细胞的标记物）标记的细胞中CD68（巨噬细胞、小胶质细胞的标记物）的表达量升高，并且CD68+IBA1+标记的小胶质细胞的数量增加（图5j）。
为了检测VCAM1蛋白丰度是否与血管炎症相关，或者VCAM1是否是老年小鼠血浆对年轻小鼠大脑产生影响的一种潜在的介质，作者接下来尝试利用大脑内皮和上皮细胞条件性敲除Vcam1的小鼠品系，观察VCAM1蛋白缺失是否可以抵消衰老血液对年轻小鼠大脑的有害影响。作者发现，将老龄小鼠中的血浆分别注入到VCAM1敲除（Cre+）以及未敲除（Cre-）的年轻小鼠中，发现Cre+年轻小鼠齿状回颗粒细胞层中增殖细胞的数量以及神经祖细胞的数量并未发生显著变化（图6e和j），并且CD68+IBA1+标记的小胶质细胞的数量也没有明显增加（图6k）。相反在Cre-年轻小鼠中，会出现神经祖细胞的数量显著减少以及CD68+IBA1+小胶质细胞的数量明显增加的情况。由此作者推测，VCAM1在年老血液向大脑传递有害信号的过程中，扮演着十分重要的角色。
除了大脑内部的衰老特征得到逆转，研究者设计了走迷宫的实验来检验小鼠的记忆能力——记录动物们找到隐藏在桌面的一个安全逃离孔时间的长短。作者发现17个月的年老小鼠们要花费比5个月大的年轻小鼠们更多的时间才能找到正确的位置。为了测试抗VCAM1治疗是否会提升小鼠的认知水平，作者用VCAM1抗体对年老小鼠进行处理，并且将IgG处理的年轻年老小鼠作为对照组。当这些年老小鼠们在一个月内每3天注射一次抗VCAM1抗体后，找到迷宫逃脱口的速度变得和年轻小鼠一样快（图7i）！另一组记忆物体的实验同样显示，年老小鼠在阻断VCAM1后有着和年轻小鼠相近的学习记忆能力（图7j）。以上结果表明，特异性阻断VCAM1的表达，可以抑制年老小鼠认知以及记忆能力的衰退。
为什么阻断VCAM1可以逆转大脑衰老，研究人员基于现有的结果提出了一个假设：在年轻小鼠大脑中，血管内皮细胞中VCAM1的表达量处于正常水平，小胶质细胞保持在稳定状态；而在衰老的小鼠大脑中，VCAM1表达增加，将更多白细胞束缚在血管一侧，激活了小胶质细胞，其分泌的促炎因子抑制了神经元的产生。
尽管该研究并没有找到究竟是老年血液中哪些成分调节了VCAM1基因的表达，但是作者依旧发现了一种血液可以向大脑传递有害信号的重要机制。通过VCAM1这个关键因子，将为后续寻找隐藏在血液中调控衰老的关键因素提供帮助。同时VCAM1的发现，也为治疗衰老相关的神经退行性疾病提供了一个令人期待的靶点。相信随着相关研究的深入开展，会让我们对各种神经退行性疾病的致病机制有更深的理解，我们的治疗方法也会不断地进步。
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来源：老顽童说
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