本文原标题：《【科学普及】“祸兮，福之所倚”——活性氧（ROS）可不只会搞破坏！》

事物皆有两面性，就如老子说的“祸兮，福之所倚；福兮，祸之所伏”。活性氧（Reactiveoxygenspecies,ROS）以往总是因其活泼的个性和不稳定的状态，以一个“捣蛋鬼”和“破坏王”的形象存在于我们身边。但独具慧眼的研究者们却发现，活性氧熊孩子般的外表下还藏着一颗为细胞服务的炙热的心。

活性氧是指在生物体内与氧代谢有关的、含氧自由基和易形成自由基的过氧化物的总称。机体内活性氧的增加往往被认为是不好的，当活性氧含量高时，对于细胞是一种氧化损伤，严重时甚至会引发一系列的疾病，包括神经退行性疾病、动脉粥样硬化、癌症和衰老等等（Curr.Biol,2014）。然而，近年来的一些研究发现，活性氧还可以作为信号分子参与调控细胞内的生物学过程。比如，活性氧可以通过激活一些信号通路，影响细胞分化（Cell,2001）、增殖（FreeRadic.Biol.Med,2016）、炎症应答（Antioxid.RedoxSignal,2014）、再生和凋亡等等（CellDeathDiffer,2009）。最近，来自印度的研究者AshishG.Toshniwal等人发表在DevelopmentalCell的文章就发现活性氧在果蝇的发育过程中能通过级联信号传递，来调控细胞的生长，最终影响生物体器官的大小 (Dev.Cell,2019)。

AshishG.Toshniwal等人首先在果蝇成虫复眼过度生长的模型中，开展了RNAi（通过RNA干扰导致基因功能缺失）的筛选实验。最终筛选到了mtACP1（mitochondrialacylcarrierprotein1）表达的下调能够显著的抑制该模型中过度生长的表型。为了进一步研究mtACP1在细胞生长中的重要功能，他们建立了mtAcp1基因缺失的体细胞克隆（mtAcp11303），证明了该基因的缺失会导致细胞生长受到抑制（图1）。

那么其中的分子机制是什么呢？研究者们在mtAcp1基因缺失的细胞中检测到了线粒体复合物I活性的下调，同时伴随着硫辛酸产生的减少（细胞内的一种抗氧化物）。既然抗氧化物减少了，氧化物是不是就增加了呢？研究者们果然在mtAcp1基因缺失的细胞，以及mtAcp1敲低（mtAcp1i）的脂肪体（fatbody）中都检测到了DHE（指征活性氧含量）的增加（图2）。

为了进一步验证，mtACP1表达量减少所引起的细胞生长抑制，是否依赖于增加的活性氧，研究者们在mtAcp1敲低（mtAcp1i）的脂肪体细胞里过表达了抗氧化酶SOD2和Catalase来清除活性氧。发现当去除活性氧后，细胞生长抑制的表型就被逆转了（图3），说明mtACP1表达量减少引起的细胞生长抑制是依赖于活性氧的。

前方高能！最近活性氧有点忙，可还是想问问它究竟是如何调控了细胞生长。它自然是不会告诉咱们的，但研究者们似乎摸出了些门道。Toshniwal等人首先对高度保守的INS-TSC-TOR（与细胞生长相关）的信号通路（图4）进行了检测，发现尽管该通路上游的PIP3、AKT等蛋白没有发生明显的改变，但是该通路下游的4EBP、S6K（在以往的报导中与细胞生长密切相关）的两个蛋白在mtACP1表达量减少的细胞里均发生了变化。在mtAcp1敲低（mtAcp1i）的细胞中4EBP无论在转录水平还是蛋白水平与对照组相比都有明显的上调。同时，S6K的蛋白水平以及蛋白的磷酸化水平都明显下调（图4）。而如果在mtAcp1敲低（mtAcp1i）的细胞中清除活性氧便能使S6K和4EBP的表达量恢复到对照组水平。结合相应的表型挽救实验，研究者们发现活性氧能通过不依赖于INS-TSC-TOR（上游蛋白的活性未发生变化）的形式调控4EBP和S6K的表达量及其活性，从而调控细胞的生长。

为了弄清楚活性氧是如何一步步调控的4EBP和S6K，研究者们通过一系列细胞表型挽救实验进行多条信号通路的筛选。最终发现，JNK通路的活性在mtACP1表达量减少的细胞里发生了明显的变化，包括JNK本身磷酸化水平的增加，以及它的下游靶基因转录水平的增加，而一旦活性氧被清除，它们又会相应的减少。同时，JNK通路的变化还伴随着FOXO（已报导可以转录调控4EBP）等蛋白的变化，进一步影响4EBP和S6K的表达，从而影响细胞的生长。最终，研究者们发现在mtACP1表达量减少的背景下，活性氧可以通过触发包括ASK1、JNK、FOXO等蛋白在内的级联信号转导，来调控4EBP和S6K的表达，从而抑制细胞生长（图5）。

前面讲了那么多活性氧的故事，终究还都是在mtACP1表达减少的背景下。那么在自然生理状态下，活性氧是否也在尽职尽责的调控细胞生长呢？无独有偶，研究者们在生理状态下的蛹前期（96-110h）同样观察到了脂肪体生长停滞的现象。进一步的研究表明，在这些生长停滞的细胞中活性氧含量明显升高，并伴随着蜕皮素表达量的增多。而在分子水平的研究发现，调控其生长停滞的机制与之前在mtACP1表达量下调的模型中发现的机制是类似的，进一步说明活性氧在果蝇的特殊发育阶段中扮演着生长调控的角色（图6）。

这样看来，机体内活性氧含量的升高并不是“无敌破坏王”，在某些特殊的发育阶段，还要靠它来把握大局。生物体在漫长进化过程中的选择，让众多因子都是恰到好处地发挥着应有的作用，我们是因为认识的还不够全面，所以总是会给它们扣上一种颜色的帽子，可是谁知道呢？也许它们有五颜六色的帽子，只是不常戴出来给我们看罢了。

参考文献：

1. ToshniwalAG.(2019).Rosinhibitscellgrowthbyregulating4ebpands6k,independentoftor,duringdevelopment.Dev.Cell49(3):473-489.e9.

2.Schieber,M.,andChandel,N.S.(2014).ROSfunctioninredoxsignalingandoxidativestress.Curr.Biol.24,R453–R462.

3.Sauer,H.,Wartenberg,M.,andHescheler,J.(2001).Reactiveoxygenspeciesasintracellularmessengersduringcellgrowthanddifferentiation.Cell.Physiol.Biochem.11,173–186.

4.Diebold,L.,andChandel,N.S.(2016).MitochondrialROSregulationofproliferatingcells.FreeRadic.Biol.5. Mittal,M.,Siddiqui,M.R.,Tran,K.,Reddy,S.P.,andMalik,A.B.(2014).Reactiveoxygenspeciesininflammationandtissueinjury.Antioxid.RedoxSignal.20,1126–1167.

6.Chen,Y.,Azad,M.B.,andGibson,S.B.(2009).Superoxideisthemajorreactiveoxygenspeciesregulatingautophagy.CellDeathDiffer.16,1040–1052.

来源：老顽童说

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