【CCS Chem.】光诱导铜催化实现通用Chan

近日，中国科学技术大学张目亮与田仕凯课题组报道了一种光诱导铜催化的 Chan–Lam 偶联反应。该反应以烷基/芳基硼酸与多种氮亲核试剂为原料，高效构建 C(sp³)–N 和 C(sp²)–N 键，实现了对传统 Chan–Lam 反应体系的通用化拓展。研究中采用过硫酸铵作为双功能氧化剂，既驱动光诱导铜催化循环的顺利进行，又促进选择性 C–B 键断裂生成关键自由基中间体。机理研究表明，光激发与自由基捕获在反应中发挥关键作用。该方法具备优异的底物适用性与官能团兼容性，可用于药物分子的后期官能化及克级规模合成，为含氮化合物的高效构筑提供了新策略，在药物研发领域展现出广阔的应用前景。

背景介绍：

经典 Chan–Lam 反应的“短板”在哪里？

Chan–Lam 反应因其反应条件温和、官能团兼容性高，被广泛用于构建 C(sp²)–N 键，尤其在芳基硼酸与胺类化合物的偶联中表现突出，因此在药物化学与精细化工中极具价值。然而，该反应在烷基硼酸（C(sp³)–B）体系中的应用长期受限，主要挑战包括：烷基硼酸难以被铜有效活化、C(sp³)–金属中间体易发生 β-H 消除，以及可适用的含氮亲核体范围较窄。能否在同一铜催化体系中同时实现 C(sp³)–N 与 C(sp²)–N 键的构建，一直是该领域的关键挑战。

本文亮点：

针对上述难题，中国科学技术大学张目亮与田仕凯团队提出了光诱导铜催化的“自由基介导 C–N 偶联”新策略：以过硫酸铵为双功能氧化剂，在 40 W 蓝光照射下，由 CuTC、2,2'-联吡啶配体与氮亲核试剂原位生成的 [Cu(I)–N] 复合物被光激发，形成高活性中间体；随后该中间体与过硫酸铵发生单电子转移，生成 [Cu(II)–N] 复合物及硫酸根自由基。后者进攻烷基/芳基硼酸的 B(OH)₂基团，实现选择性 C–B 键断裂，生成碳中心自由基；该自由基进一步被 [Cu(II)–N] 捕获，形成关键的高价 [R–Cu(III)–N] 中间体，最终经还原消除实现 C(sp³)–N 与 C(sp²)–N 键的高效构建。该方法已成功应用于塞来昔布、奥拉帕利等药物分子的后期修饰，实现了吲唑、氮杂吲唑、磺酰亚胺等重要含氮药效团的高效构筑。

光诱导 + 双功能氧化剂，构建统一反应平台

1. 光诱导 Cu(I)-N 配合物作为关键光敏物种

在蓝光照射下，Cu(I)-N 络合物被激发后可与氧化剂发生单电子转移（SET），生成 Cu(II) 中间体并开启自由基通道。

2. (NH₄)₂S₂O₈作为“双功能氧化剂”

一方面负责铜催化循环中 Cu(I)/Cu(II) 的高效转变；另一方面通过硫酸根自由基诱导 C–B 键选择性断裂，直接生成烷基自由基，实现对惰性烷基硼酸的激活。这一双重机制使 C(sp³)–N 键的构建无需预活化底物，在室温、可见光照射下即可完成。

3. 反应体系具有前所未有的广谱适用性

一方面适用于多类型硼酸，一级、二级烷基硼酸均可顺利偶联（包括环丙基、环戊基、直链烷基等）。甲基硼酸亦可高效反应，实现温和的 N-甲基化策略。芳基和杂芳基硼酸：无论给电子/吸电子取代均可顺利反应；另一方面含氮亲核体兼容性极广，体系可高效实现下列底物的 C–N 偶联：各类杂芳基氮源：吲唑、氮杂吲唑、氮杂吲哚、吡啶胺、吡唑等；酰胺、磺酰胺、磺酰亚胺；多类药物相关官能团（卤素、醛、酯、氰基、含硫结构等）均可耐受。这些含氮骨架是现代药物设计中最重要的结构基元之一，反应体系的耐受性为后期结构修饰提供强大的工具。

总结与展望：

综上所述，本研究成功构建了一个真正意义上“通用化”的 Chan–Lam 反应平台：可同时适用于烷基与芳基硼酸，兼容多种药物相关的含氮底物，反应条件温和（室温、可见光），操作简便且具备克级放大潜力。结合清晰的自由基反应机理，该方法为药物后期修饰、复杂含氮分子的精准合成及多样性氮杂环化合物库的构建提供了强大工具，有望在有机合成化学与药物研发领域产生广泛影响。

文章详情：

Generalization of the Chan-Lam reaction via photoinduced copper catalysis

Zihan Wang, Shi-Kai Tian and Muliang Zhang*

Online publication date: 4 Nov 2025

https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202506644

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