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认识流感病毒

流行性感冒（以下简称流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，据WHO估计，流感每年在全球可导致300万-500万例重症病例和29万-65万例呼吸道疾病相关死亡病例。近年来，全球流感趋势发生了显著变化，尤其在与新冠等其他呼吸道病毒共存的背景下，这一变化对公共卫生体系提出了新的挑战。针对此现状，全球医疗卫生机构需加强对流感病毒的监测与研究，并为患者制定合理的诊疗策略，以便更好地应对未来可能出现的流感大流行。

一、流感病毒的分类

流感病毒属正黏病毒科，是一种单负链RNA病毒，根据核蛋白（nuclear protein）和膜蛋白（membrane proteins，MP）抗原决定簇的差异分为甲、乙、丙3个类型，3类病毒的RNA节段和感染宿主略有区别。其中，引起全球暴发性流行的亚型主要以甲型为主，且甲型病毒变异性最强，对人体危害性大，疫苗免疫防控难度高2。按照病毒表面血凝素（hemagglutinin，HA）和神经氨酸酶（neuraminidase，NA）的抗原性差异，甲型流感病毒本身又可分为多种亚型：即16个HA 亚型（H1～H16）和9个NA亚型（N1～N9）2。

二、流感病毒感染宿主细胞的过程

流感病毒首先通过病毒表面的HA蛋白与宿主上、下呼吸道或肺泡上皮细胞的唾液酸结合，然后病毒体进入宿主细胞内质网系统，与内质网解离后释放病毒核糖核蛋白复合体，通过细胞质运输到宿主细胞核；病毒RNA通过宿主细胞翻译系统合成流感病毒的蛋白和RNA，在宿主细胞膜组装成新的病毒体，通过出芽、剪切、释放等过程，形成新的病毒体。

三、流感防控形势日益复杂，

有效抗病毒治疗迫在眉睫

在流感病毒感染过程中的不同环节，均有药物的作用靶点。根据作用机制，目前抗病毒药物主要可分为M2离子通道抑制剂（包括金刚烷）、神经氨酸酶抑制剂（neuraminidase inhibitors，NAI）（包括奥司他韦、扎那米韦）、病毒RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）抑制剂（包括法维拉韦、玛巴洛沙韦）等。

1、M2离子通道抑制剂

流感病毒M2离子通道蛋白是分布于病毒包膜上的跨膜蛋白，由M2蛋白同源四聚体组成，具有质子（H+）选择性，在酸性环境下（pH＜6）被激活打开，定向介导H+进入病毒颗粒，导致病毒内部pH值下降，诱导M1蛋白构象改变并释放与其连接的核糖核蛋白复合物。此过程是病毒遗传物质进入宿主细胞质的关键，因此M2也成为早期抗流感病毒药物的主要靶点（代表带药：金刚烷）。

M2离子通道蛋白的跨膜区发生突变可导致病毒对M2离子通道抑制剂的耐药性。目前流行的流感病毒株已显示出对这类药物的耐药性，已不建议使用。为克服M2突变耐药性，正在开发能够同时抑制野生型和耐药毒株的金刚烷类似物。

2、神经氨酸酶抑制剂

(Nueraminidase inhibitor，NAI)

NAI是宿主细胞表面唾液酸的竞争性类似物，通过结合NA活性区域的保守位点，干扰NA的唾液酸水解酶活性，阻止新生病毒粒子的释放。NAI是当前治疗和预防流感病毒感染的有效选择。美国疾病预防控制中心推荐NAI作为流感抗病毒药物的一线治疗（代表带药：奥司他韦）。值得警惕的是，随着NAI的广泛使用，耐药毒株亦开始出现。

3、RNA聚合酶抑制剂

RNA聚合酶是病毒复制的核心机器，在病毒进化中高度保守，被认为是目前颇具潜力的抗流感药物靶标（代表带药：玛巴洛沙韦、法维拉韦）。RNA聚合酶抑制剂主要通过抑制病毒核糖核蛋白的聚合酶酸性蛋白（polymerase acid protein，PA）和聚合酶碱性蛋白1亚基（polymerase basic protein 1，PB1），进而抑制mRNA合成。

临床中，NAI应用较为广泛，考虑其治疗时间窗较短、耐药性突变率较低，且在严重型流感患者中的有效性仍存不确定性，当前仍需具有不同作用机制的新型抗病毒药物，尤其是针对危重症流感患者的治疗。RNA聚合酶抑制剂类药物可诱导病毒产生致命突变，有效抑制病毒RNA的复制；该药物可广谱覆盖流感病毒、新冠病毒及其他RNA病毒，且在流感病毒中具有较低耐药性。

四、对于重症流感患者的治疗，

联合抗病毒药物的治疗策略值得关注

对于重症流感患者，已发现联合应用不同靶点机制的抗病毒药物可带来明显获益国际权威媒体也曾指出，“Two Drugs Better Than One for Severe Influenza”，为突破重症流感治疗局限提供了的思路。因此，推荐对住院流感患者或者危重症流感患者，使用具有不同靶点机制的两种抗病毒药物联合治疗，例如NAI（如奥司他韦）联合RNA聚合酶抑制剂（如法维拉韦、玛巴洛沙韦等）使用显示出一定的协同抗病毒效果。

小结

➤流行病学方面：当前正值包括新冠在内的各种病原菌感染与流感交替流行，呼吸道传染病进入多病共防时代，老年人等脆弱人群需格外警惕流感侵袭。

➤诊疗方面：早诊早治是核心原则，发病48h内进行抗病毒治疗，于轻症患者可全面缓解流感症状，于重症及具有重症高危因素的患者，可减少并发症，降低病死率，缩短住院时间；此外也需关注新冠+流感叠加感染风险，对于重症患者需注意分层诊疗。

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原标题：《公卫·科普 | 认识“流感病毒”，应对流行性感冒》