克隆扩增和肿瘤反应性的细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T lymphocyte，CTL）是抗肿瘤免疫的关键细胞，其浸润水平通常被视为预测免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockade，ICB）治疗是否有效的重要指标。然而，有相当一部分肿瘤组织中T细胞浸润丰富的患者依旧无法响应ICB治疗，甚至有部分患者在接受ICB治疗后出现疾病超进展的情况。这些临床治疗中的现象引发出一个重要思考，即CTL在肿瘤发生发展的过程中是否以及如何发挥致病性功能？更重要的是，这些CTL的致病性功能是否依赖其效应功能？如果这样，我们将如何设计免疫治疗新策略来规避这一问题？

CTL的克隆扩增和反应性由主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）I类分子呈递的外源抗原激活，在淋巴器官中这一过程通常由专业抗原呈递细胞—树突状细胞（Dendritic cell, DC）通过抗原交叉呈递启动。然而，在肿瘤微环境中，DC的发育和成熟往往受阻，促肿瘤巨噬细胞是最主要的抗原呈递细胞。因此，评估肿瘤微环境中巨噬细胞和CTL之间的相互作用，包括抗原交叉呈递是否发生以及这种交叉呈递对CTL的功能有何影响，对于理解巨噬细胞和CTL在肿瘤发生发展中的真实作用至关重要。

2024年11月14日，中山大学邝栋明研究团队等在Cancer Cell上发表了题为Pericancerous cross-presentation to cytotoxic T lymphocytes impairs immunotherapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma的研究。该研究结合多队列肝癌免疫治疗样本与单细胞测序、TCR测序和空间转录组等多组学数据分析和体内外实验模型，揭示了癌周巨噬细胞通过抗原交叉呈递介导肿瘤反应性CTL（CD103+ CTL）在癌周区域滞留，这些滞留的效应CD103+ CTL反过来激活巨噬细胞的致病性炎症，最终导致肿瘤进展和免疫治疗耐受。研究指出，靶向肿瘤微环境中CD103+ CTL重分布的治疗策略不仅能促进肿瘤内CD103+ CTL的浸润，还能削弱癌周巨噬细胞的促肿瘤炎症反应，从而显著提高免疫治疗疗效。

中山大学生命科学学院邝栋明教授和魏瑗副教授为该论文通讯作者。中山大学生命科学学院黄春祥博士、中山大学肿瘤防治中心劳向明主任医师、中山大学生命科学学院王许燕博士为该论文的共同第一作者。中山大学肿瘤防治中心徐立教授、陈敏山教授，复旦大学附属中山医院高强教授和中国科学技术大学刘连新教授为本研究提供了重要支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.10.012

原标题：《【前沿进展】Cancer Cell丨邝栋明/魏瑗团队揭示癌周交叉呈递触发致病性炎症削弱免疫治疗疗效的机制和治疗新策略》