【前沿进展】Cell Regen | 重吸收之外: 破骨细胞是骨骼形成的驱动者！

Review | Published: 11 October 2024

破骨细胞（Osteoclasts，OCs）起源于血系单核－巨噬细胞系统，是一种特殊的终末分化细胞，它是由其单核前体细胞通过多种方式融合形成的巨大的特殊大型多核细胞。传统上，OCs被认为只有骨吸收的功能。然而，越来越多的证据表明OCs除了骨吸收功能外，还在骨发育、生长、修复、重建中发挥着重要作用。

近日，来自荷兰拉德堡德大学医学中心（Radboud University Medical Centre）的Jeroen J.J.P. van den Beucken在Cell Regeneration发表了题为“Beyond resorption: osteoclasts as drivers of bone formation”的综述文章。文章首先聚焦于OCs的形成、表征，以及在各种骨骼病理生理过程中除吸收外的作用；接着描述了OCs的融合特征并总结了OCs在融合过程中的可靠标记和形态变化，为研究人员在体外和体内识别OCs提供指导；最后讨论了针对OCs的治疗策略。

在不同的发育阶段，OCs来源不同。在胚胎期，来源于红髓系祖细胞（Erythromyeloid progenitors, EMPs）的OCs占主导地位。但随着时间的推移，它们逐渐被造血干细胞（Hematopoietic stem cells, HSCs）衍生的破骨细胞前体（Osteoclast precursors, OCPs）通过异质融合过程所取代。

出生前后不同时期OCs的起源

在OCs形成的过程中，OCPs通过细胞融合形成多核和巨大的OCs。这个复杂的融合过程主要包括：（1）细胞吸引/迁移，（2）识别融合伙伴，（3）细胞-细胞粘附，（4）质膜融合。融合过程中融合伙伴的异质性很重要，包括细胞核数量、细胞流动性和特定表面蛋白的表达差异。树突状细胞特异性跨膜蛋白（DC-STAMP）是OCs生成过程中的主要调节因子，在单核OCPs形成多核OCs的融合中起着关键作用。

OCs形成过程中的融合模式

从OCPs到OCs的转变是一个动态过程，其特征是细胞表型或者形态发生变化。没有单一的标记能够识别OCs，也没有任何单一的标记能被OCs特异性表达。因此，建议在体内鉴定OCs时，有必要使用至少两种OCs标记物或考虑细胞环境（如骨表面）进行准确测定。

表 OCPs向OCs转变过程中细胞特征的变化

OCs在骨形成中的作用主要体现在骨髓腔形成、血管生成以及骨重塑。在某些OCs遗传缺陷小鼠模型中观察到骨髓腔形成延迟，骨质疏松的症状。OCs可以促进血管生成，在骨发育和骨折修复过程中与血管内皮细胞相互作用。在缺乏OCs的骨硬化患者中，骨吸收和形成活动都减少。OCs对成骨细胞及其前体细胞具有促进成骨的作用且OCs在骨重塑过程中先于成骨细胞出现。最近，作者团队发现成熟的OCs分泌细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）作为蛋白质载体，能促进体外间质干细胞的成骨分化，并通过胫骨缺损的小鼠模型验证了OCs及其分泌的EVs的成骨效果。

OCs在基本多细胞单元骨重塑过程中的作用

OCs还参与骨再生活动，包括骨折修复、植入生物材料后与免疫反应的相互作用以及在骨诱导骨替代物中的潜在作用等。具有特定表面特性的磷酸钙陶瓷显示出成骨诱导能力，能在非骨骼位置诱导骨形成，有望成为自体移植的替代品，而这种骨诱导作用与OCs有着十分密切的联系。

骨病中针对OCs的治疗干预是一个新兴研究领域。几十年来，OCs一直是治疗骨疾病的重点，如骨硬化症、骨质疏松症、骨关节炎和骨折／缺损愈合等。治疗的关键策略包括使用小分子和单克隆抗体、CRISPR/Cas9等基因编辑技术以及基于细胞外囊泡，特别是外泌体的方法。

综上，文章汇集了当前关于OCs起源、OCs融合过程、OCs标记物识别的特征，并探讨了OCs在骨形成和再生中发挥的关键角色，为它们在骨骼组织动态中的多方面贡献提供见解。此外，文章讨论了利用OCs在骨疾病中促进骨形成和再生的治疗策略，为未来的研究提供了方向与指导。

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Cite this article：

Xiang, Q., Li, L., Ji, W. et al. Beyond resorption: osteoclasts as drivers of bone formation. Cell Regen 13, 22 (2024). https://doi.org/10.1186/s13619-024-00205-x

通讯作者

Jeroen J.J.P. van den Beucken，荷兰拉德堡德大学医学中心博士，主要研究方向为：骨形成和骨生理学相关的细胞与细胞之间和细胞与材料之间的相互作用。利用来自不同来源的细胞确定它们在骨形成或再生中的作用以及材料特性对其的影响。研究方向既可以是基础性的（即专注于细胞信号传导和骨生理学），也可以是转化性的（例如专注于骨再生和骨折愈合）。

原标题：《【前沿进展】Cell Regen | 重吸收之外: 破骨细胞是骨骼形成的驱动者！》