非经典分泌 (unconventional protein secretion, UcPS) 途径是缺乏信号肽的分泌蛋白的运输途径，该分泌途径不依赖于ER-Golgi【1-3】，其分子机理尚不明确。此前，清华大学葛亮课题组发现了一个膜蛋白TMED10介导的非经典分泌途径，并将该通路命名为THU (TMED10-channeled UcPS)【4,5】。TMED10介导UcPS货物跨膜转运到内质网-高尔基体中间体 (ER-Golgi intermediate compartment，ERGIC)，从而起始囊泡依赖的非经典分泌途径。该通路的生理功能尚待揭示。
2024年1月8日，清华大学生命科学学院葛亮和陈晔光课题组合作在Cell Research期刊在线发表了题为TMED10-mediated unconventional secretion of IL-33 regulates intestinal epithelium differentiation and homeostasis的短论文，报道了THU通路的一个重要生理功能，发现TMED10通过调控肠上皮中IL-33的非经典分泌 (以及其他来源的IL-33) 影响肠上皮分泌型细胞谱系的分化，并能够抵御肠炎。
在本研究中，作者首先利用肠上皮特异性敲除小鼠，发现TMED10在肠上皮细胞中发挥着促进分泌型细胞分化的作用，进而通过DSS诱导的肠炎模型发现TMED10蛋白能够抵御肠炎。结合小鼠小肠分泌液中分泌蛋白检测、单细胞数据分析以及TMED10敲除细胞系中过表达TMED10全长或者截短体实验发现并验证了IL-1家族分泌蛋白IL-33受到TMED10调控。IL-33蛋白回补能够挽救TMED10敲除导致的杯状细胞以及潘氏细胞数量的降低，并能够抵御DSS诱导的肠炎。
为了进一步研究IL-33分泌蛋白作用于TMED10下游，在肠上皮中的作用，作者引入IL-33肠上皮敲除小鼠以及TMED10、IL-33肠上皮双敲小鼠，验证了IL-33作为TMED10调控的非经典分泌蛋白在TMED10调控肠上皮细胞分化过程中发挥作用。结合此前关于IL-33在肠上皮中的研究【6-8】作者提出如下模型：THU调控肠上皮细胞分泌IL-33，后者通过作用于ILC2细胞调控上皮细胞分化和肠稳态（图1），同时由于IL-33蛋白回补无法完全恢复分化细胞数量及改善肠炎症状，可能存在TMED10调控的其他非经典分泌蛋白或者TMED10蛋白除非经典分泌外的其他功能在这一过程中发挥作用【9】。
图1. THU调控IL-33非经典分泌影响肠上皮分化和肠稳态
综上，该研究利用介导THU途径的关键蛋白TMED10敲除小鼠，揭示了非经典分泌THU途径的一个重要生理功能，即THU调控小肠上皮分泌细胞谱系的分化并抵御肠道炎症，为系统性揭示THU的生理功能和病理异常开启了第一扇门。
清华大学生命科学学院博士后王洋、2018级博士生黄美梅及2020级博士生穆相悦为共同第一作者，清华大学生命学院助理研究员刘媛、教授陈晔光和副教授葛亮为共同通讯作者。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41422-023-00891-3
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参考文献
1. Nickel, W. and C. Rabouille, Mechanisms of regulated unconventional protein secretion. Nat Rev Mol Cell Biol, 2009. 10(2): p. 148-55.
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8. Seo, D.H., et al., Interleukin-33 regulates intestinal inflammation by modulating macrophages in inflammatory bowel disease. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 851.
9. Pastor-Cantizano, N., et al., p24 family proteins: key players in the regulation of trafficking along the secretory pathway. Protoplasma, 2016. 253(4): p. 967-85.
原标题：《【学术前沿】Cell Research丨葛亮/陈晔光合作揭示THU通路调控小肠上皮分泌细胞谱系分化并抵御肠道炎症》