近期，兰州大学孙旺盛教授课题组报道了DMSO/蓝光诱导硫酚对色氨酸侧链吲哚C-2位的精准修饰，构建了结构丰富多样的C-S骨架。该策略可对含有色氨酸活性肽（如：Xenopsin, Leuprorelin, Polistes Mastoparan, Endomorphin-1, Melittin, Daptomycin, GLP-1(7-37)等）进行多样性修饰；同时，还对DMSO在该反应中扮演的角色进行了研究。该方法兼容水相条件，无金属参与，为多肽后期多样性修饰研究提供有益的技术储备和方法支撑。

多肽/蛋白质的化学修饰是研究结构、功能、定位、成药性等的有力工具，由于多肽/蛋白质对外部条件的敏感性，对其进行化学修饰必须满足条件温和、选择性高、生物兼容性好等条件。在化学、生物医药等领域广泛应用的“点击化学”和“生物正交化学”，虽然能满足上述要求，但是多肽/蛋白质中几乎不含炔烃、叠氮、四嗪、反式环辛烯等反应弹头，在大分子上额外引入这些反应元件面临极大挑战。所以，基于多肽/蛋白质自身含有的结构单元，原位定点修饰是极佳的选择。色氨酸是一个非常理想的电子转移体和自由基受体。目前已报道的方法主要是碳基修饰的结构，且存在着反应条件苛刻、生物兼容性差、多样性受限的问题。而杂原子与色氨酸偶联的结构常见于一些天然分子中，如：Phalloidin，α-amanitin，celogentin C等，但是构建此类结构的方法仅有个别文献报道。受到Phalloidin和α-amanitin结构的启发，该工作在色氨酸吲哚C-2位构建独特的C-S结构，并应用于含有色氨酸活性肽的定点修饰。

本文亮点：

1、通过条件筛选和优化，作者发现DMSO在该过程中起到重要作用，无论是作为溶剂还是倍量加入，均能促进反应。而无DMSO存在时，该反应不能顺利进行。通过控制对照实验，作者推测了如图3所示的反应机理。

2、在最优条件下，作者应用该策略对含有色氨酸的寡肽进行了修饰。半胱氨酸的侧链裸露时，能得到双修饰的产物；当SH被保护时，仅修饰在色氨酸的吲哚C-2位。其它保护的氨基酸在该反应中均能兼容。（图4）

在实现了对寡肽的修饰后，该方法被应用于生物活性多肽Xenopsin, Leuprorelin, Polistes Mastoparan, Endomorphin-1, Melittin, GLP-1(7-37), Daptomycin等的精准修饰，可携带炔烃、叠氮、氨基酸等功能结构，能以可观的分离产率获得目标产物。特别是通过分子内的修饰，成功构建了双环达托霉素类似物（7k）。（图5）

由于小分子芳基硫酚的水溶性较差，作者尝试在三肽(H2N-Glu-Lys-Arg-CONH2)的谷氨酸侧链上连接硫酚结构，该分子具有很好的水溶性。于是，在水作为溶剂的条件下，加入20倍量的DMSO便可实现寡肽与达托霉素的偶联（图6）。

总结与展望：

综上所述，作者围绕色氨酸硫化修饰，开发一套生物兼容性好、选择性高、底物多样性丰富的基于色氨酸的多肽原位定点修饰方法，实现了多种活性多肽的多样性修饰；并从化学合成的角度，探究了该过程的反应机理。该方法为多肽后期修饰研究提供有益的理论依据和技术支撑，在多肽、蛋白质等生物大分子修饰方面具有广阔的应用前景。

文章详情：

Dimethyl Sulfoxide/Visible-Light Comediated Chemoselective C–S Bond Formation Between Tryptophans and Thiophenols Enables Site-Selective Functionalization of Peptides

Guangjun Bao, Peng Wang, Jingyue Li, Xinyi Song, Tingli Yu, Jiao Zhang, Yiping Li, Zeyuan He, Ruiyao E, Xiaokang Miao, Junqiu Xie, Jingman Ni*, Rui Wang* and Wangsheng Sun*

Cite this by DOI：

10.31635/ccschem.023.202303130

文章链接https://doi.org/10.31635/ccschem.023.202303130

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原标题：《CCS Chemistry | 兰州大学孙旺盛教授课题组：DMSO/蓝光诱导的基于色氨酸的多肽精准功能化修饰》