【学术前沿】Nature子刊│浙江大学郭国骥/韩晓平/王晶晶提出基因组变异解码框架“华佗”

细胞异质性和连锁不平衡阻碍了对遗传调控和功能机制的更深入理解，这些遗传与复杂性状和疾病的关联。

2023年6月30日，浙江大学郭国骥、韩晓平及王晶晶共同通讯在Nature Communications 发表题为“An analytical framework for decoding cell type-specific genetic variation of gene regulation”的研究论文，该研究提出了一种新颖的分析框架Huatuo（华佗），可仅依据来自少量生物学个体的基因表达谱，实现对突变转录效应在细胞类型水平上的推断，为解析复杂的基因表达遗传调控机制提供了一种高效途径。

该研究进一步构建了一个全面的细胞类型特异性基因调控遗传变异景观，并通过各种基准测试验证了分析结果的合理性。最后，团队探索了基因组遗传变异与复杂表型之间的关系，为复杂性状和疾病的驱动细胞类型和因果变异提供了系统性见解。

与人类遗传疾病相关的大多数变异位于基因编码区域之外，并且没有统一的方法来解码其影响。尽管表达数量性状位点（eQTLs）极大地促进了全基因组关联研究（GWAS）结果的功能解释，但对潜在生物学机制的更深入理解受到块组织中异质细胞组成的限制。几项研究通过整合来自同一供体队列的单细胞RNA测序（scRNA-seq）和群体遗传学，确定了基因调控的高度细胞类型特异性。这些工作为揭示细胞类型特异性eQTL提供了一个重要的方法学框架，这些eQTL是用批量RNA-seq无法观察到的。然而，来自大量个体的scRNA-seq和遗传图谱通常难以获得，这使得评估所有细胞类型的遗传调控作用变得棘手。

迄今为止，许多大型项目通过测量大宗样品中所有细胞类型的平均RNA信号来鉴定eQTL。同时，已经生成了基于单细胞转录组谱的主要人体组织的细胞景观，以表征细胞群中的基因表达特征。此外，卷积神经网络（CNN）模型已经实现了基于DNA序列的变异效应的从头预测。通过对过去十年的调控和表观基因组元素进行建模。这些进展为突破当前的限制并以更高的分辨率和更大的尺度探索遗传调控提供了前所未有的机会。

Huatuo工作流程概述（图源自Nature Communications ）

该研究试图利用现有的批量数据资源和单细胞水平的细胞景观来揭示遗传变异对基因表达的细胞类型特异性影响。通过利用单细胞基因表达谱，研究扩展了现有的基于序列的变异预测方法，并通过线性回归模型研究组织样品中基因型和估计细胞类型比例之间的相互作用效应，阐明了细胞类型依赖性顺式调控位点。该管道能够使用可用的批量数据集在细胞类型水平上分析遗传调控，并最终正式形成Huatuo的分析框架。

该研究证明了Huatuo能够更高分辨率地探索遗传调控，然后将其应用于生成细胞类型特异性遗传变异的综合景观。该研究最后扩展了视野，以提供对复杂性状和疾病的系统见解，包括潜在的驱动细胞类型和性状因果和疾病因果遗传变异的功能机制。

浙江大学基础医学院2020级博士生肖彦宇、良渚实验室特聘研究员王晶晶、浙江大学基础医学院2019级直博生李佳琦和浙江大学基础医学院博士后张霈婧为本文共同第一作者。浙江大学基础医学院郭国骥教授、韩晓平教授和良渚实验室王晶晶研究员为本文的通讯作者。研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金的支持。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-39538-7

原标题：《【学术前沿】Nature子刊│浙江大学郭国骥/韩晓平/王晶晶提出基因组变异解码框架“华佗”》