中山大学徐瑞华团队实现ARX788单药治疗HER2阳性晚期胃腺癌

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2022年11月15日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports Medicine上在线发表了一篇题为“Phase 1 multicenter, dose-expansion study of ARX788 as monotherapy in HER2-positive advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma”的研究论文。本研究由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头，联合河南省肿瘤医院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院以及附属协和医院等4家单位共同完成。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授为论文的通讯作者，张阳副主任医师和邱妙珍副主任医师为共同第一作者。

该项研究是一项国产靶向HER2的ADC药物ARX788治疗HER2阳性晚期胃腺癌的I期研究，初步结果显示，ARX788在HER2阳性晚期胃腺癌患者中具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。HER2阳性胃癌是一种高度异质性肿瘤，我国约13%晚期胃或胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）为HER2过表达或扩增，HER2阳性胃癌与预后不良相关。曲妥珠单抗联合化疗是目前标准一线治疗，一线治疗进展后，序贯治疗中抗HER2治疗尚无公认的标准二线治疗。近年来，新一代抗体偶联药物（ADC）药物凭借其作用机制属性，在HER2阳性晚期胃癌治疗领域中发展迅猛，表现优异。Trastuzumab deruxtecan是一种HER2靶向ADC，被批准用于HER2阳性GC的三线治疗，与传统化疗相比，HER2阳性GC患者的客观应答率（ORR）和OS患者的均有明显改善。另一个HER2靶向ADC的药物RC-48在中国被批准用于HER2阳性GC的3线治疗，ORR为24.8%。然而，这两种药物观察到的治疗相关的不良事件（AE）发生率相当高，尤其是中性粒细胞计数减少，因此，仍有必要针对未满足的临床需求开发安全有效的抗HER2靶向治疗。新码生物自主研发的ARX788是一种新型抗体偶联药物，ARX788识别并进入HER2阳性肿瘤细胞后，释放出微管蛋白抑制剂pAF-AS269，诱导肿瘤细胞生长停滞、死亡，从而实现抗肿瘤的效果。

该研究是一项多中心、剂量递增的Ⅰ期临床试验。研究共纳入30名患者，其中27名患者（90%）既往接受了基于曲妥珠单抗治疗方案，12名患者（40%）接受了2线或2线以上治疗。接受ARX788治疗受试者中9名接受剂量为1.3 mg/kg，14名接受剂量为1.5 mg/kg，7名接受剂量为1.7 mg/kg。研究结果显示，ARX788在HER2阳性晚期胃腺癌患者中耐受性良好。28名患者（93.3%）经历了至少一次药物相关不良事件（TRAE），且多为1至2级。其中4名患者（13.3%）经历了≥3级TRAE，包括眼部不良事件、间质性肺疾病（ILD）、贫血和谷氨酰转移酶水平升高。同时ARX788显示了较理想的抗肿瘤效果，其中确定客观缓解率（cORR）为37.9%，疾病控制率为55.2%，中位反应持续时间（DOR）为8.4个月。中位无进展生存期（mPFS）和总生存期（OS）分别为4.1个月和10.7个月。ARX788疗效与Trastuzumab deruxtecan公布的结果相似而比RC48研究结果更优。同时观察到的ARX788大多数不良事件为轻度或中度，仅有4名患者出现与ARX788相关的3级不良事件，未发生4级或5级不良事件。在特别关注的血液、肺部和眼部不良反应事件上，绝大多数患者为1-2级，发生3级毒性的患者均通过治疗后缓解或恢复，说明安全性可控。探索性分析中发现治疗有效的患者ERBB2的突变率高于无效的患者。

总之，本研究结果初步证实ARX788治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的有效性和耐受性良好，同时其探索性分析为进一步剖析ARX788作用机制提供线索。基于上述令人振奋的研究结果，ARX788于2021年3月被美国FDA批准为治疗HER2阳性胃癌的孤儿药。目前正在开展全球的随机对照、开放的II/III期研究，旨在评估ARX788作为二线治疗HER2阳性晚期G/GEJ腺癌患者的有效性。相信未来随着探索的不断深入，ARX788将会为胃癌患者带来更优选择。

该工作获得了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广东省科技计划项目以及CAMS医学科学创新基金的经费资助。

作者专访

Cell Press细胞出版社公众号特别邀请张阳副主任医师代表研究团队接受了专访，请他为大家进一步详细解读。

CellPress：

ARX788作为一个新的HER2靶向ADC药物有什么特点？

张阳副主任医师：

ARX788作为一个靶向ADC药物与RC48以及Trastuzumab deruxtecan连接的细胞毒药物并不相同：ARX788与RC48连接的细胞毒药物分别是MMAF和MMAE，都是微管蛋白抑制剂，而Trastuzumab deruxtecan连接的细胞毒药物Dxd是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。ARX788疗效与Trastuzumab deruxtecan近似，而且耐受性良好，全部≥3级药物相关不良事件仅为13.3%，明显低于RC48与Trastuzumab deruxtecan，特别是血液学毒性（Trastuzumab deruxtecan仅3级以上中性粒细胞计数减少就超过50%），从疗效和安全性方面综合考虑，ARX788是一个非常有前景的药物，将来有望为更多的HER2阳性胃癌患者带来治疗的希望。

CellPress：

HER2阳性晚期胃癌在治疗方面有哪些新的研究进展？有什么值得关注的热点？

张阳副主任医师：

在HER2阳性晚期胃癌的一线治疗方面，KEYNOT-811中期研究结果表明与曲妥珠单抗和化疗联合的标准治疗相比，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗，客观缓解率有统计学意义的改善，而且安全性可控。尽管相关的生存数据OS和PFS尚未获得，2021年美国FDA加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于局部晚期或不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部的一线治疗。对HER2阳性晚期胃癌患者采用四药联合，改变了HER2阳性胃癌一线治疗的临床实践，期待OS和PFS的结果的公布。目前也有一系列类似的研究在探索，例如双药化疗+曲妥珠单抗联合PD-1或者PD-L1单抗等。除了联合免疫治疗外，其他在研的抗HER2治疗策略大多仍以ADC类药物为主，大部分处于I期临床；新型HER-2抗体也在不断研发：包括对Fc结构域优化的新型HER-2抗体，如Margetuximab；或同时结合HER-2两个非重叠表位的双抗，如ZW25，KN026等，目前这些药物都在I/II期研究中看到了令人鼓舞的抗肿瘤活性，III期研究正在进行中。

CellPress：

团队在HER2阳性晚期胃癌治疗方面未来有何研究计划？

张阳副主任医师：

我们还需要在现有药物的基础上，开发新的方案和组合，并且加快新药研发和临床试验进度，希望给HER2阳性晚期胃癌治疗带来更多进展。目前，科室目前正在开展由徐瑞华教授牵头的全球随机对照、开放的II/III期研究，一线标准治疗后进展后的HER2阳性晚期G/GEJ腺癌患者按2：1随机分配至ARX788治疗组或化疗组（中国地区：伊立替康或多西他赛单药治疗；美、韩地区：伊立替康或多西他赛单药或雷莫芦单抗联合紫杉醇），评估ARX788作为二线治疗的有效性。此外，我们也正在开展其他新的HER2-ADC药物以及HER-2双抗的I期临床试验，入组HER2阳性的实体肿瘤，希望也积累HER2阳性胃癌以外的其他实体肿瘤的数据。

作者介绍

徐瑞华

教授

徐瑞华，中山大学附属肿瘤医院院长，华南肿瘤学国家重点实验室主任，省部共建协同创新中心主任，入选国家百千万人才、南粤百杰等人才项目。兼任中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长，中国抗癌协会副理事长，CSCO肠癌专委会主任委员等。以第一完成人获得国家科技进步二等奖2项及省部级一等奖6项。以通讯或第一作者在国际顶级期刊JAMA、Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology等发表SCI论文199篇，连续入选中国高被引学者榜单。

张阳

副主任医师

张阳，中山大学肿瘤医院临床研究部一期病房副主任医师，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员，广东省肺癌精准治疗和临床研究专业委员会委员。长期从事肿瘤内科以及药物临床研究工作，承担过多项新药临床研究项目，参与的多个创新药物获得国家药监局批准上市。在本专业领域发表学术论文20余篇，参编全国高等医学院校教材《药物临床试验》以及《肿瘤分子靶向治疗》等学术专著。

邱妙珍

副主任医师

邱妙珍，中山大学肿瘤医院内科副主任医师，博士生导师。美国约翰霍普金斯大学博士后，ESMO Merit Award获得者，美中抗癌协会 & 亚州癌症研究基金获得者，2022年度中国抗癌协会“胃癌未来科学家奖”一等奖，2020年度人民好医生（胃癌领域）金山茶花.杰出贡献奖。中山大学肿瘤医院优秀青年人才，临床科学家。主持科技重大专项子课题、国自然面上等国家级和省部级基金5项。荣获国家科技进步二等奖和省部级科技进步一等奖等奖项四项。CSCO胃癌专家委员会委员、参与CSCO胃癌指南撰写。中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员。在JAMA Oncol、Signal Transduct Target Ther、Genome Med等杂志发表第一/通讯作者SCI论文60余篇。

研究方向：消化道肿瘤的内科治疗，靶向和免疫治疗，遗传性胃癌筛查等