原创 陈默mo 哆啦问药 收录于合集#陈默原创合辑 64 个 #抗菌药物 17 个 #指南共识 5 个

这是哆啦问药的第203期推送

*本文为「哆啦问药」原创内容

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大家好，我是陈默，一个想装进所有药学知识的临床药师。

美国传染病学会（IDSA）在2022年3月份发布了最新的《产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌（ESBL-E）、耐碳青霉烯酶肠杆菌（CRE）和耐药难治型铜绿假单胞菌（DTRP）治疗指南》。

该指南以问答题的方式呈现，以回答针对每一种病原体的一系列临床问题。由于国际上耐药菌的流行病学差异性，该指南主要是针对美国的耐药菌进行的治疗建议，但依然可以为我们提供参考。

小编将通过4期推文分别将其摘录、编译，分享给给位读者。

本期介绍产ESBL肠杆菌（ESBL-E）的治疗推荐。可拉至文末看总结图表。

NO.1

ESBL-E

在美国，从2012年到2017年ESBL-E的发病率增加了53%，很大程度上是因为社区获得性感染的增加。

产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）是能够使大部分的青霉素、头孢菌素和氨曲南失活的酶。ESBL-E通常对碳青霉烯类仍然敏感。

ESBLs不灭活非β-内酰胺类药物【如环丙沙星、复方新诺明（TMP/SMX，通常简称为SMZ）、庆大霉素】。然而，携带ESBL基因的生物体通常含有额外的基因或基因突变，这些基因介导了对抗生素的广泛耐药性。

任何革兰氏阴性菌都有可能携带ESBL基因，但在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和奇异变形菌中最常见。

大部分的临床微生物室不进行ESBL的常规检测。但对头孢曲松耐药【即头孢曲松最低抑制浓度（MICs）≥ 2 mcg/mL】通常被用作产ESBL的指标，尽管该阈值具有特异性的局限性，因为除ESBL外，对头孢曲松不敏感的其他生物也可能被错误地推定为产ESBL。

在本指南中，ESBL-E指的是推定或确认产生ESBL的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌或奇异大肠杆菌。

以下列出的ESBL-E感染的治疗建议是假定抗菌药物的体外活性已得到确认。

NO.2

关于ESBL-E的问题摘录

Q1：治疗ESBL- E引起的非复杂性膀胱炎的首选抗菌药物是？

Recommendation：呋喃妥因和复方新诺明（SMZ）。

依据：虽然碳青霉烯类和氟喹诺酮类环丙沙星或左氧氟沙星是治疗ESBL-E膀胱炎的有效药物，但当有其他安全有效的选择时，不鼓励使用它们治疗非复杂性膀胱炎。

非复杂性ESBL-E膀胱炎的替代治疗方案为：阿莫西林/克拉维酸、单剂量氨基糖苷类和口服磷霉素（仅用于大肠杆菌）。不建议使用多西环素治疗ESBL-E膀胱炎。

ESBL-E可能对阿莫西林/克拉维酸敏感，建议谨慎使用阿莫西林/克拉维酸酯治疗非复杂性ESBLE-E膀胱炎。

氨基糖苷在其活性形式中几乎完全经肾途径消除。单次静脉注射对非复杂性膀胱炎通常有效，毒性小，但缺乏可靠的临床试验数据。

口服磷霉素：治疗产ESBLs大肠杆菌非复杂性膀胱炎的替代药物，由于肺炎克雷伯菌和其他几种革兰氏阴性菌固有的fosA基因可以水解药物，因此仅用于大肠杆菌非复杂性膀胱炎。临床研究表明：对于非复杂性膀胱炎，口服磷霉素比呋喃妥因具有更高的临床失败率

Q2: ESBL-E引起的肾盂肾炎和复杂性尿路感染（cUTI）的首选抗生素是什么?

Recommendation：厄他培南、美罗培南、亚胺培南/西司他丁、环丙沙星、左氧氟沙星或SMZ是ESBL-E引起的肾盂肾炎和cUTIs的首选治疗方案。

依据：以上推荐药物是基于这些药物在尿液中有较高的浓度，RCT研究的结果和临床经验。

碳青霉烯：如果初始经验治疗选用了碳青霉烯类，但随后的药敏结果显示对环丙沙星、左氧氟沙星或SMZ敏感，则建议换用这些敏感药物。限制碳青霉烯的使用，可以为耐药菌保持对抗菌药物的活性。

氨基糖苷类：在可以耐受肾毒性的患者中，足疗程使用氨基糖苷类药物（qd）是肾盂肾炎或cUTI的替代选择。

呋喃妥因和口服磷霉素在肾实质中无法达到足够的浓度，对于肾盂肾炎和cUTI应避免使用。

对于ESBL-E引起的前列腺炎，当首选药物(如碳青霉烯类、氟喹诺酮类或SMZ)不能耐受或不敏感时，磷霉素可作为替代治疗方案。除大肠杆菌外，其他革兰氏阴性菌引起的前列腺炎应避免使用磷霉素。

由于多西环素在尿中的浓度有限，且有效性有限，不推荐用于治疗ESBL-E肾盂肾炎或cUTIs。

Q3：治疗ESBL-E引起的尿路外感染，首选抗菌药物是？

Recommendation：

首选碳青霉烯类。

在临床症状缓解后，如果后续的药敏证实对喹诺酮类或SMZ敏感，则可以使用口服氟喹诺酮类或SMZ降阶梯治疗。

依据：基于一项大型临床试验的数据，碳青霉烯被推荐作为泌尿道外ESBL-E感染的一线治疗。其他部位的ESBL-E感染没有可比性的临床试验数据。尽管如此，专家小组建议将ESBL-E血流感染的证据外推到其他常见的感染部位，即腹腔内感染、皮肤和软组织感染以及肺炎。

小编碎碎念：

这项大型临床试验为：美罗培南1g q8h vs 哌拉西林/他唑巴坦4.5g q6h治疗头孢曲松耐药的大肠杆菌或肺炎克雷伯菌血流感染，其中87%的菌株后来被证实有ESBL基因。研究结果显示美罗培南优于哌拉西林/他唑巴坦。

口服降阶梯治疗：还没有正式评估。但是在达到适当的临床缓解后，可以考虑降阶梯治疗。根据已知的口服氟喹诺酮类药物和SMZ的生物利用度和持续血清浓度，

当满足以下条件时：(1)药敏证实对其中一种药物敏感，(2)患者血液动力学稳定，(3)已采取合理的防控措施，(4)不存在肠道吸收不足的问题；可以考虑使用口服氟喹诺酮类和SMZ作为降阶梯治疗方案。

应避免口服呋喃妥因、磷霉素、阿莫西林/克拉维酸、多西环素或奥马四环素治疗ESBL-E血流感染。呋喃妥因、磷霉素、阿莫西林/克拉维酸和多西环素均达不到较高的血药浓度。

Q4：哌拉西林/他唑巴坦在治疗ESBL-E引起的感染中有作用吗?

Recommendation：

如果哌拉西林/他唑巴坦作为初始经验性治疗有效，后来证实为ESBL-E所致的非复杂性膀胱炎，则不需要更换或升级抗感染方案。

专家组建议碳青霉烯类、氟喹诺酮类或SMZ，而不是哌拉西林/他唑巴坦用于治疗ESBL-E肾小球肾炎和cUTI。

不推荐哌拉西林/他唑巴坦用于治疗ESBL-E引起的尿路外感染，即使体外药敏已证实对哌拉西林/他唑巴坦敏感。

依据：

哌拉西林/他唑巴坦对于相当一部分的ESBL-E具有体外活性。但专家组的建议基于以下几点：

目前多项观察性研究结果不一致，而一项大型的RCT研究则证实哌拉西林/他唑巴坦疗效低于美罗培南；

哌拉西林/他唑巴治疗侵袭性ESBL-E感染的有效性可能会因生物体ESBL酶表达增加或多种β-内酰胺酶的存在而降低；

哌拉西林/他唑巴坦的MIC测试可能不准确和/或重现性差，当存在ESBL酶，或存在其他β-内酰胺酶，如OXA-1时，存在干扰。

Q5：头孢吡肟在治疗ESBL-E引起的感染方面有作用吗?

Recommendation：

不推荐头孢吡肟（第四代头孢菌素）用于治疗ESBL-E引起的非泌尿系感染，即使体外药敏已证实对该药敏感。

如果头孢吡肟作为初始经验治疗有效，后来被确认为ESBL-E非复杂性膀胱炎，不需要改变或延长原本的抗感染方案。

建议避免使用头孢吡肟治疗肾盂肾炎和cUTI。也不推荐孢吡肟用于治疗ESBL-E引起的尿道外感染，即使体外药敏已证实对该药敏感。

依据：

评估头孢吡肟vs碳青霉烯类药物对ESBL-E肾盂肾炎和cUTIs的作用的现有数据有限；

如果存在ESBL酶，头孢吡肟MIC检测可能不准确和/或可重复性差

Q6：头霉素在治疗ESBLE引起的感染中有作用吗?

Recommendation：在获得更多使用头孢西丁或头孢替坦的临床结果数据和确定最佳剂量之前，不建议使用头霉素治疗ESBL-E感染。

依据：头霉素对ESBL酶通常有体外活性。但推荐意见依据以下几点：

美国目前的头霉素只有两种（头孢西丁和头孢替坦），而现有的头霉素 VS 碳青霉烯用于ESBL-E治疗的观察性研究中，只有31例患者使用了头孢西丁，现有的证据不足以支持头霉素治疗ESBL-E的优势；

有研究显示持续、高剂量的头孢西丁输注（6g/d持续输注）可以获得较好的临床疗效，但可行性不高；

在没有更强效的研究证据之前，不建议使用头霉素治疗ESBL-E。

NO.3

一图一表总结全文

ESBL-E所致感染的抗菌药物治疗推荐意见：

小编碎碎念：

1. 左氧氟沙星用于ESBL-E的治疗时，指南推荐的剂量是750mg qd，而非常规剂量500mg qd；2. 表格中所列出的推荐剂量是基于患者有正常肾功能，肾功能受损时，需要根据具体情况进行剂量调整；3. 尽管该指南将SMZ作为首推药物之一，但国内对于ESBL- E治疗的指南和共识中，SMZ仅被推荐用于下尿路感染。

以上便是今天的全部内容，下一期我们介绍耐碳青霉烯酶肠杆菌（CRE）的治疗。如果觉得这篇文章写得不错的话，欢迎关注、点赞、点在看、分享至朋友圈，更多临床用药问题，我们下期再会。

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编辑 | 陈默

封面图片来源于https://pixabay.com

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主要参考文献：

Infectious Diseases Society of America 2022 Guidance on the Treatment of ExtendedSpectrum β-lactamase Producing Enterobacterales (ESBL-E), Carbapenem-Resistant Enterobacterales (CRE), and Pseudomonas aeruginosa with Difficult-to-Treat Resistance (DTRP. aeruginosa)