编者按

随着老龄化社会的到来，阿尔茨海默病（AD）给全球公共卫生系统带来了沉重的社会和经济负担。早在出现典型症状的前20多年，AD患者的脑组织就可能发生一系列的病理、生理变化，包括轻度认知障碍（MCI），即AD源性MCI，是最早有临床症状的阶段，也成为AD早期检测、诊断和防治最重要的窗口期。

福建医科大学附属协和医院神经内科的陈晓春等专业医师汇编了《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021》（以下简称为《共识2021》），以期为AD早期诊断、早期干预和精准治疗提供指导方案。

关键词：AD（阿尔茨海默病），MCI（轻度认知障碍），Aβ（淀粉样蛋白），P-tau（磷酸化tau蛋白）

中国是世界上痴呆患者最多的国家，痴呆给公共卫生系统带来了沉重的经济和社会负担。阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是最常见的痴呆类型，它起病隐匿、早期诊断困难，会导致认知障碍、精神行为问题和社会及生活功能丧失。而轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是介于认知正常和AD痴呆的中间阶段，具有向AD痴呆转归的高可能性。调查显示，中国60岁以上人口中痴呆患者约有1507万，其中AD约983万人，MCI约3877万人。

AD的发展分为三个阶段：临床前AD（preclinical AD）、AD源性MCI（MCI due to AD）和AD源性痴呆（dementia due to AD）。其中，MCI是干预防控AD的重要关口，在MCI阶段进行干预，可能延缓AD发生。

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AD源性MCI的诊断方法

AD源性MCI的诊断与鉴别诊断分病史采集、体格检查、神经心理评估、体液检查和影像学检查5个环节，其中病史采集、体格检查、神经心理评估属于疾病甄别，体液检查和影像学检查则更具有临床诊疗意义。

体液检查通常分为血液检查和脑脊液检查，目前临床方面脑脊液检查法应用广泛，但是由于取样等问题，该方法往往适用于疾病被甄别出的患者。因此，为了达到AD早期检测、诊断和防治目的，血液检查应被尽快推广到临床阶段。

《共识2021》中关于血液检查的第四部分，首次提出血液检查，除对血液进行一般检查外，对AD相关生物学标志物的检测也成为热门课题。

随着AD新型疾病修饰疗法的发展，无创性、低成本、基于血液学的生物学标志物检测成为热门研究方向。基于单分子免疫阵列技术（single-molecule array，又称Simoa技术）检测的β-淀粉样蛋白42（amyloid β-protein 42，Aβ42）、β-淀粉样蛋白40（amyloid β-protein 40，Aβ40）、磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau，P-tau）181和神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL），被证实与脑脊液及PET结果都具有显著相关性，有可能替代脑脊液和影像学检查。目前这些指标都已被纳入AD研究标准ATN框架中。

Aβ是AD病理过程中的特征性标志物，外周血浆中 Aβ42/Aβ40比值相较于Aβ42或Aβ40，在预测正常 人向MCI或者AD转化时更有价值（AUC = 0.77）。

tau蛋白的过度磷酸化是AD的另一典型病理表现。据最近阿尔茨海默病神经成像计划（ADNI）中大型前瞻性老年人队列的纵向数据估计，血浆P-tau181 分别在脑脊液和PET发现Aβ异常前6.5年和5.7年达到异常水平，提示血浆P-tau181可作为AD痴呆前阶段的新型诊断和筛查工具。血浆P-tau181还是一种可用于监测神经变性和认知功能减退的标志物，且对于AD具有特异性目前，血浆检测P-tau181指标诊断AD进程和预后已在2021年10月获美国FDA突破性辅助方法认定。

NfL是神经轴突损伤的标志。在认知功能减退等临床症状出现前10年，血浆NfL就已经发生改变。MCI患者的血浆NfL水平快速增加，与海马萎缩更快、葡萄糖代谢率更低以及整体认知恶化更快有关。

推荐意见：

1. 血浆Aβ42/Aβ40、P-tau217、P-tau181和NfL 可用于AD源性MCI的早期诊断和疾病进展的评估（IIa级推荐，A级证据）。

2. 脑脊液Aβ42、Aβ42/Aβ40、P-tau181、P-tau217、T-tau、NfL可用于AD源性MCI的早期诊断及疾病进展的评估（I级推荐，A级证据）。

影像学检查方面，由于MRI结构影像可以显示大脑梗死、脑白质病变、脑肿瘤、脑积水、脑萎缩等不同病变，有助于MCI病因诊断和监测病情进展。

AD源性MCI最常见的脑局部变化是海马和内嗅皮质的萎缩。AD源性MCI患者的18F-FDG-PET和SPECT主要表现为海马、颞顶叶和后扣带回的葡萄糖代谢和灌注降低。18F-FDG-PET对早期诊断有用，可以作为AD源性MCI进展的有效影像学标志物。

迄今为止，欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局已批准3种含氟Aβ-PET示踪剂（18F-氟苯达彼、18F-氟苯达本和18F-氟苯达莫）用于临床。

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AD源性MCI的病理机制

及主要临床表现

AD源性MCI的病因假说主要包括Aβ淀粉样蛋白假说、tau蛋白过度磷酸化假说、朊蛋白样传播假说、Aβ和脑血管异常的相互作用以及神经炎症假说等。

AD是一个连续疾病谱，包括临床前AD、AD源性MCI、轻度AD、中度AD和重度AD等多个阶段。AD漫长的临床前阶段出现于临床症状前10~20年，此时Aβ已开始在楔前叶和大脑皮质区域逐渐沉积，随后出现这些区域的低代谢、tau病理和海马体积缩小等，最终表现为认知障碍。关注AD源性MCI病因及病理机制，尽早发现并管理AD源性MCI，有助于更长时间维持患者现有认知功能，延缓病情恶化。

AD源性MCI主要临床表现分为三部分，即认知功能减退、复杂的工具性日常能力轻微损，以及非认知性神经精神症状。

非认知性神经精神症状（neuropsychiatricsymptoms，NPS）的患病率在35%~85%之间，可在MCI患者疾病早期出现，甚至早于认知功能损害。然而，由于部分症状表现不明显，容易被患者本人、家属及接诊医生忽视。MCI患者常见的NPS中，淡漠、抑郁、焦虑的患病率相对较高。出现NPS是预测MCI向AD转化的重要指标，NPS症状个数越多、程度越严重，转化为AD的风险就越大，转化速度也就越快，但各种NPS转化至AD的风险存在差异。

AD源性MCI的

非药物治疗和药物治疗

非药物治疗主要包括以下方面：

1. 生活方式干预：相关临床试验结果显示，饮食（如地中海饮食、控制烟酒摄入）、改善睡眠质量等生活方式干预对MCI患者有益；

2. 认知干预及多模式干预：荟萃分析结果提示，每周进行5~6次持续1小时的认知训练有助于改善MCI患者整体认知功能；

3. 运动训练：荟萃分析发现，有氧运动可使MCI患者的整体认知功能得到改善；

4. 其他疗法：重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）以节律性和重复性形式提供系列脉冲，调节神经活动和皮质兴奋性。此外，音乐也可不同程度地改善MCI 患者认知功能。

药物治疗主要有以下要点：

目前，尚无用于AD源性MCI治疗的药物获批。临床尝试使用AD治疗药物及以Aβ抗体为主的免疫治疗、分泌酶抑制剂等方法干预AD源性MCI。

AD的DMT集中于对病理蛋白的清除，主要包括Aβ和tau蛋白。针对Aβ的全人源IgG1单抗 aducanumab（BIIB037），可以靶向与Aβ聚集体结合，促使小胶质细胞吞噬清除Aβ，其两项III期临床研究共纳入AD源性MCI患者2661例。结果显示：EMERGE试验在78周后达到主要终点，高剂量组临床痴呆评定总和量表（Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes）评分恶化较安慰剂减缓，患者认知能力、精神行为和工具性日常能力均得到改善；Aβ-PET和脑脊液tau蛋白结果证实，高剂量组生物学标志物水平呈剂量依赖性降低。

另一个靶向可溶性Aβ原纤维的人源化IgG1抗体 lecanemab（BAN2401），2b期临床试验结果表现出良好的安全性和耐受性，针对AD源性MCI人群的18个月分析结果显示，高剂量组患者脑内Aβ显著减少，认知功能下降得到改善。其他针对Aβ的抗体如gantenerumab等III期研究也在进行中。

针对tau蛋白的在研新药分为小分子抑制剂、tau 蛋白单克隆抗体、疫苗等。LMTM（TRx0237）是一种小分子tau蛋白聚集抑制剂，可防止tau蛋白聚集。该研究针对全因痴呆和AD的两项临床研究结果均为阴性。其他进入II期临床阶段的tau蛋白药物，包括单克隆抗体semorinemab、zagotenemab （LY3303560）。tau蛋白疫苗AADvac1在II期临床研究中有效减少了轻度AD患者的P-tau产生。

药物治疗推荐意见

1. 胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可在早期延缓AD源性 MCI向AD的进展，但其长期效果仍需更多的大样本临床试验进行研究（IIa级推荐，B级证据）。

2. 针对Aβ的单克隆抗体（如aducanumab）的DMT很可能成为AD源性MCI的有效治疗方法（IIa级推荐，B级证据）。

3. 重塑肠道菌群平衡药物（如甘露特钠），能降低外周相关氨基酸代谢产物、减轻脑神经炎症，改善认知功能，对AD源性MCI可能具有改善作用（IIb级推荐，B级证据）。

4. 银杏叶提取物EGb761改善AD的认知功能，但在AD源性MCI的作用仍需大样本临床试验进行研究（IIb级推荐，B级证据）。

5. 对AD源性MCI患者需要关注情绪障碍（焦虑、抑郁状态等）并及时处理，在降低MCI向AD转化风险方面可能获益。多奈哌齐可延缓伴有抑郁的AD源性MCI向AD的进展（IIa级推荐，B级证据）。

6. 对于步态异常且有跌倒风险的AD源性MCI患者，使用多奈哌齐可能获益（IIa级推荐，B级证据）。

7. 使用抗精神病药物治疗AD源性MCI的NPS时，必须权衡其可导致认知功能下降的风险（专家共识）。

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AD源性MCI的预防

AD源性MCI的预防分为一级预防和二级预防。一级预防是确定AD源性MCI的可控风险因素，降低风险以防止MCI的发生或AD源性MCI的病理生理进展；二级预防是通过早期发现病理学标志物并对AD的临床前阶段进行干预以及防止MCI向AD的转化。

一级预防旨在降低AD源性MCI的可控风险，策略包括生活方式干预、共病治疗、膳食补充和多领域干预等。对现有研究进行系统回顾和荟萃分析结果显示，保持健康体重，多进行体育锻炼和脑力活动，戒烟，保证良好睡眠，控制高血压，防治共患病（糖尿病、脑血管疾病、心房颤动等）等，都是一级预防的有效措施。研究表明，加强成年后继续教育学习、提高智力水平，也可降低AD源性MCI发生的风险。

二级预防是启动基于机制的干预，旨在阻断潜在的病理生理变化，以防止认知障碍症状的出现和发展。二级预防通过使用临床症状出现前生物学标志物（即脑内Aβ和tau蛋白沉积）的改变识别高危个体，这些个体是参与二级预防试验的理想人选。

关于二级预防，专家推荐：

1. 合理饮食、规律进行体力和脑力锻炼、良好睡眠、控制血压、防治糖尿病、脑血管疾病、心房颤动等，对AD源性MCI预防有一定的帮助。（Ⅰ级推荐，B级证据）。

2. 目前AD源性MCI尚无有效的二级预防措施（Ⅱa级推荐，B级证据）。

*注

整理自：中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组.阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021[J].中华神经科杂志,2022,55(5):421-440.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20211004-00679.

原标题：《《阿尔茨海默病诊疗中国专家共识》新方案5月出炉》