Chem：深圳湾实验室冯小明院士团队实现立体发散性洛克米兰醇全合成

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物质科学

Physical science

立体发散性全合成具有立体异构的生物活性天然化合物，对进行立体化学构效关系的完整评估具有重大意义。开发快速获取分子所有立体异构体的有效策略是众多科研工作者追求的目标。

2022年5月2日，深圳湾实验室的冯小明院士、刘杨斌副研究员团队在Cell Press细胞出版社期刊Chem上发表了一篇题为“Stereodivergent total synthesis of rocaglaol initiated by synergistic dual-metal-catalyzed asymmetric allylation of benzofuran-3(2H)-one”的新研究。作者团队以手性N，N′-二氧化物钴（或镍）配合物（冯催化剂）和亚磷酰胺-铱配合物为催化剂，开发了一种双金属不对称立体发散性苯并呋喃-3（2H）酮烯丙基烷基化策略，实现了八种手性洛克米兰醇的立体发散性全合成。

天然药物分子的手性对其药效发挥起着重要作用，不同手性分子的生理活性通常各不相同。立体发散性全合成制备手性分子的所有立体异构体，对开展立体化学结构与活性关系的完整评估具有科学意义。本文中，深圳湾实验室的冯小明院士、刘杨斌副研究员团队开发了一种新型立体发散性全合成策略，利用双氮氧-镍配合物（冯催化剂）和亚膦酰胺-铱配合物催化剂，协同催化苯并呋喃-3（2H）酮烯丙基烷基化反应。通过改变两种手性催化剂的构型，制备出具有优异非对映选择性和对映选择性的四种立体异构体。文中，作者基于统一的合成路线，相同的起始材料，精准可控地实现洛克米兰醇立体发散性全合成；并进一步对八种洛克米兰醇立体异构体的抗癌活性展开研究，揭示了立体化学结构对生物活性的显著影响。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请冯小明院士代表研究团队进行了专访，请他为大家进一步详细解读。

CellPress：

请研究团队与我们分享一下在实验开展过程中，团队遇到哪些问题？是如何解决的？

冯小明院士：

在实验开展过程中，我们确实遇到过诸多问题，比如控制烯丙基烷基化反应的区域选择性问题，生成的产物存在直链（linear）和支链（branch）两种结构，我们主要是通过考察碱性添加剂，发现在手性双氮氧-金属配合物催化剂的作用下，使用无机碱碳酸钾（K2CO3）可以显著提高支链产物的比例。另外，如何提高反式（trans）烯丙基化产物的非对映选择性，我们发现手性双氮氧-钴配合物与(S)-亚磷酰胺-铱配合物组合，可以顺利地实现顺式（cis）烯丙基化产物的高选择性合成。当调整为(R)-亚磷酰胺-铱配合物，希望高立体选择性地合成反式（trans）烯丙基化产物，但发现只有2:1 dr。我们推测两种手性催化剂可能存在相互作用（Angew. Chem. Int. Ed, 2021, 60, 6545），那么调整催化剂的结构有可能发现最优的催化剂组合，从而有利于反式烯丙基化产物的生成。在详细考察手性双氮氧-金属配合物催化剂之后，发现金属镍代替金属钴，可以优异的非对映选择性实现反式烯丙基化产物的合成，高达12:1 dr。同时表明手性双氮氧-金属配合物催化剂具有结构多样性和易于调节的特点，可以在双金属协同催化的立体发散性合成中实现广泛的应用。

CellPress：

近年来，立体发散性不对称催化领域不断发展，成为合成多个、乃至全部立体异构体的有效策略。请为读者们简要介绍立体发散性不对称催化的基本原理，以及其独特的优势所在。

冯小明院士：

立体发散性不对称催化，即是利用不对称催化实现多手性中心分子多个、甚至全部非对映异构体的集合式不对称合成。具体实现的策略和方法，包括调整和优化催化剂结构、反应顺序、底物构型，以及双手性催化剂协同催化。其独特优势在于，利用统一的原料、合成路线和反应条件，精准、可控、高效地实现目标手性分子多个立体异构体的不对称合成。

CellPress：

研究团队使用的催化剂由手性N，N′-二氧化物钴（或镍）配合物（冯催化剂）和亚磷酰胺-铱配合物组成，请简析两种金属在合成阶段所发挥的功效。

冯小明院士：

我们利用课题组自主开发的特色手性双氮氧-钴（或镍）配合物（冯催化剂）来选择性地控制亲核试剂苯并呋喃-3（2H）酮的立体构型，同时利用手性亚膦酰胺-铱配合物催化剂与肉桂醇碳酸甲酯发生氧化加成反应，从而获得亲电性烯丙基铱物种。在协同催化作用下，二者发生立体选择性的烯丙基烷基化反应，合成具有连续季碳-叔碳的关键骨架。通过改变两种手性催化剂的绝对构型，以优异的产率和立体选择性制备出产物所有的四个立体异构体。

CellPress：

文中，作者基于立体发散性全合成，制备了八种手性洛克米兰醇的立体异构体，并初步探究了八种立体异构体结构与抗癌活性的关系，说明了立体化学变体对生物活性的显著影响。请问，立体发散性全合成策略将会为哪些行业带来新的发展？

冯小明院士：

立体发散性全合成策略能够最大程度上制备手性化合物的多个甚至全部立体异构体，从而进一步研究该类分子的立体结构-功能关系，有望在催化、手性医药、农药、材料、光学等领域带来新的发展。