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继发性高胆固醇血症

之库欣综合征

糖皮质激素在脂代谢中起着重要的作用，直接或间接的作用于脂类代谢。既往研究发现外源性或内源性的糖皮质激素增加均可导致脂代谢异常。库欣综合征是任何原因导致的病理性皮质醇增多症的临床表现。目前医源性库欣综合征很常见，在大多数接受长期皮质类固醇治疗的患者中均有不同程度的发生。据报道，40-70%的库欣综合征患者存在脂质异常1。本期我们一起学习库欣综合征与血脂异常之间的关系。

引用自Osmosis

库欣综合征

1.定义

库欣综合征（Cushing’syndrome，CS）又称为皮质醇增多症，是一组因下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调控失常，肾上腺皮质分泌过多糖皮质激素而导致的临床综合征。

2.血脂谱特点

库欣综合征血脂异常的特征是总胆固醇、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白胆固醇以及甘油三酯的血浆水平升高2，但血脂异常的程度不同研究结果存在差异。关于外源性和内源性糖皮质激素过量患者血脂异常患病率及血脂谱特征目前研究仍较少，尚无明确结论。

3.机制

目前库欣综合征继发高脂血症机制尚无明确定论，可能包括以下几种途径：

① 增加脂质分解

糖皮质激素通过上调脂肪甘油三酯脂肪酶和激素敏感脂肪酶的表达来增加循环游离脂肪酸（FFA）水平，脂肪酶可以促进成熟脂肪细胞中储存的脂质分解3。还通过直接激活蛋白激酶A（PKA）4和降低磷酸二酯酶3（PDE3b）3的表达或活性来调节cAMP水平，从而刺激脂肪分解。

② 增加脂蛋白脂肪酶表达

脂蛋白脂肪酶是水解VLDL或乳糜微粒内血液中循环的三酰甘油所必需的，慢性糖皮质激素过量通过增加脂蛋白脂肪酶的表达和活性发挥促脂肪生成作用。5

③ 极低密度脂蛋白（VDLD）分泌增加

糖皮质激素诱导的肝脏脂质积累和脂肪生成增加导致VLDL分泌增加，VLDL成为脂肪组织中脂质储存的另一来源6。

4.心血管疾病风险

慢性皮质醇增多症与多种心血管危险因素相关，包括糖尿病、高血压、内脏肥胖和血脂异常等，导致动脉粥样硬化和心血管死亡风险增加7。既往研究结果长期大量的糖皮质激素增多导致心血管并发症引发的死亡率较正常人群增长５倍左右8。

5.治疗

2020年美国内分泌协会《临床实践指南：内分泌疾病患者的血脂管理》9中对于过量糖皮质激素引起的血脂异常作出以下建议：

① 对于成年库欣综合征患者，建议在诊断时检测其血脂指标，并在诊断后根据治疗医生的判断定期监测血脂指标以指导降脂治疗。

② 对于成年持续性内源性库欣综合征患者，除应改变生活方式外，还应使用他汀类药物以降低心血管疾病发生风险。LDL-C水平是库欣综合征患者降脂治疗的主要靶标，LDL-C水平>70 mg/dl（1.8 mmol/L）时应考虑启动降脂治疗，但降脂治疗可能并不适用于预期寿命不长者（如恶性肿瘤患者）。此外，接受米托坦治疗的库欣综合征患者通常会出现继发性血脂异常，在诊断时需注意排除。此外，酮康唑是治疗库欣综合征的常用药物，是细胞色素P4503A4（CYP3A4）的有效抑制剂，由于与部分他汀类药物存在相同的代谢途径，使用酮康唑可能会显著增加这些他汀类药物（如辛伐他汀和阿托伐他汀）的血浆浓度，从而增加并发症和副作用的风险。因此，可以考虑使用通过不同途径代谢的HMG-CoA抑制剂，例如普伐他汀与瑞舒伐他汀1。

③ 对于治愈性成年库欣综合征患者，建议采用与普通人群相同的心血管疾病风险评估和治疗方法。

④ 由于接受超过替代水平糖皮质激素治疗的患者心血管疾病发生风险升高，因此建议评估和治疗血脂异常及其他心血管危险因素，且剂量、治疗持续时间和潜在疾病/适应证不同，糖皮质激素治疗对血脂指标和心血管疾病发生风险的影响也有所不同。

⑤ 研究表明，经治疗后缓解的库欣综合征患者血脂异常会所改善，但仍有部分患者治愈后还存在上述危险因素。因此，对于治疗后生化指标缓解的库欣综合征患者，仍需要监测和治疗血脂异常。

截至本期，“脂在线”就甲减、原发性胆汁性胆管炎、肾病综合征以及本期的库欣综合征引起的继发性高胆固醇血症进行了详细的描述，希望对大家了解继发性高胆固醇血症有所帮助。下一期脂在线将为您带来更加精彩的内容，敬请期待！

参考文献：

1.Greenman, Y., Management of dyslipidemia in Cushing's syndrome. Neuroendocrinology, 2010. 92 Suppl 1: p. 91-5.

2.Taskinen, M.R., et al., Plasma lipoproteins, lipolytic enzymes, and very low density lipoprotein triglyceride turnover in Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 1983. 57(3): p. 619-26.

3.Xu, C., et al., Direct effect of glucocorticoids on lipolysis in adipocytes. Mol Endocrinol, 2009. 23(8): p. 1161-70.

4.Shen, W.J., et al., Functional interaction of hormone-sensitive lipase and perilipin in lipolysis. J Lipid Res, 2009. 50(11): p. 2306-13.

5.Ottosson, M., et al., The effects of cortisol on the regulation of lipoprotein lipase activity in human adipose tissue. J Clin Endocrinol Metab, 1994. 79(3): p. 820-5.

6.Campbell, J.E., et al., Adipogenic and lipolytic effects of chronic glucocorticoid exposure. Am J Physiol Cell Physiol, 2011. 300(1): p. C198-209.

7.Arnaldi, G., et al., Diagnosis and complications of Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88(12): p. 5593-602.

8.Wei, L., T.M. MacDonald and B.R. Walker, Taking glucocorticoids by prescription is associated with subsequent cardiovascular disease. Ann Intern Med, 2004. 141(10): p. 764-70.

9.Newman, C.B., et al., Lipid Management in Patients with Endocrine Disorders: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2020. 105(12).

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文稿：刘小娟

排版配音：程爱春，薛婧

原标题：《继发性高胆固醇血症系列篇（四）》