原创 奇点糕 奇点网 收录于话题#乳腺癌 4 个 #肿瘤 4 个 #微生物 1 个
托肠菌的福，人体内的微生物对于免疫系统、肿瘤治疗的意义获得越来越多的关注。奇点糕也是经常叨叨肠菌，这些生活在咱们体内的小细菌仿佛才是真正的主人，调控免疫就算了，甚至还能影响咱的大脑发育和行为。
有研究表明，除了肠道，在胰腺癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤组织中也定植有菌群。这些“深入敌营”的菌群及其代谢物对肿瘤生长的意义，也正在被科学家们一点点挖掘出来。
2020时，有人提出，其实在肿瘤细胞的“体内”也有细菌定植，称为胞内菌[1]。而近日，一篇发表在《细胞》期刊上的研究指出，那些生活在乳腺癌细胞中的细菌，也能很大程度上影响自己宿主的行为，帮助肿瘤细胞“变形”和转移[2]。
西湖大学生命科学学院蔡尚团队首次在乳腺癌细胞中发现多种具有活性的细菌，这些细菌的存在会提高肿瘤转移水平，但不会影响肿瘤生长。
从机制上看，这些胞内菌能够通过重塑细胞骨架，来帮助肿瘤细胞抵抗血液流动的机械力，从而促进肿瘤细胞在循环系统中进行转移。
论文首页截图
在传统理念中，人体内大多数器官应该是无菌环境的，可现在来看，还真是处处长菌啊！而这些菌群到底是敌是友，也吸引着科学家们试图一探究竟，破解人体微生物蕴藏着巨大的秘密。
在科研兴趣的驱动下，蔡尚及其团队从乳腺癌组织中的菌群入手，展开此次长达5年的研究。
他们先是利用乳腺癌小鼠模型（MMTV-PyMT）发现，乳腺癌组织中的细菌数量非常多，是正常乳腺组织的近10倍，而多样性则相对较低，这体现了乳腺组织在癌变后发生菌群结构失调。其中，富集的菌群以葡萄球菌、乳酸杆菌、肠球菌和链球菌为主，这与人类乳腺组织的检测结果相符。
随后，蔡尚团队用荧光原位杂交（FISH）等检测和染色技术对这些菌群进行定位。结果发现，大部分菌群（97.25%）都存活在肿瘤细胞的细胞质中，而不是定植在肿瘤组织中。如果将带着细菌的乳腺癌细胞，用具有细胞渗透性的抗生素（强力霉素）培养，这些细菌就会挂掉。
高分辨率的电镜下，小鼠自发乳腺癌模型中存在的胞内菌
那么，这些在癌细胞里小日子过得不错的细菌，会给它的宿主带来什么影响呢？
有研究表明，乳腺癌小鼠（MMTV-PyMT）在晚期时多发生肺部转移[3]。而研究者们发现，肺部转移能到啥程度，竟与乳腺癌细胞内的细菌数量具有强烈的线性关系（r2= 0.6,P<0.01）。
当用抗生素“定向”清除小鼠乳腺癌细胞里的细菌时，与对照组相比，肺转移程度缓解近3倍，但是原位肿瘤的体积啥变化都没有。
E：线性关系
F：特异性消除乳腺癌细胞内细菌后，肺部转移水平增加（ATBx-DW：消除肠菌+胞内菌；ATBx-IV、Dox-DW：只消除胞内菌）
进一步研究结果表明，与原发部位肿瘤细胞、转移灶邻近正常肺部组织细胞相比，循环肿瘤细胞、肺转移灶肿瘤细胞内的细菌数量要更多。
具体来看，肿瘤细胞进入循环系统、四处溜达找地方转移的时候，会带着胞内菌一起搬家。当肿瘤细胞在肺部组织落脚后，虽然在转移灶形成早期，其菌群特征还与原发肿瘤相似，但随着肿瘤进展，肺部肿瘤微环境会被改造，以更好地支持转移后的肿瘤细胞内细菌的生长。
难道说，胞内菌不会影响肿瘤的生长，只是会驾着肿瘤细胞在循环系统中奔跑吗？
为了验证这些胞内菌是否能够引发肿瘤转移，蔡尚团队先用抗生素（强力霉素）处理原发肿瘤细胞，再将不同菌株植入。结果发现，“一干二净”的原发肿瘤细胞内定植有S. xylosus, L. animalis, and S. cuniculi等胞内菌后，原发肿瘤的生长保持不变，而肺转移水平增加。
不仅如此，胞内菌还能让一些本身不爱动地方的肿瘤细胞如虎添翼，开始跑路。
研究者们选用了一种很少发生转移、菌群丰度很低的肿瘤小鼠模型（MMTV-Wnt）[4]。当给肿瘤注射一剂“细菌针”后，原发肿瘤的生长依旧照常进行，却开始发生肺部转移。
有了胞内菌后，肿瘤该长还是长，只是更爱跑路了
H-J：“清零”的原发肿瘤；K-M：“不爱动”的肿瘤
那么，胞内菌又是如何“驱动”肿瘤细胞动起来的呢？
咱总说，肿瘤转移是件很可怕的事。但其实，肿瘤要想挪位置也不是那么轻松。
肿瘤细胞在循环系统中转移时，血液流动的机械力（细胞流体切应力）会对它造成损伤。但是胞内菌能够通过RhoA/ROCK通路来重塑细胞骨架，从而增强肿瘤细胞对这种机械力的抵抗能力，让其在转移时更加畅通无阻。
图：胞内菌让肿瘤细胞变成适合转移的形状
综上所述，西湖大学生命科学学院的蔡尚团队在乳腺癌细胞中发现具有活性的细菌。这些胞内菌通过重塑细胞骨架，来帮助肿瘤细胞克服在循环系统中转移时所需要应对的细胞流体切应力，从而增强乳腺癌小鼠的肺部转移水平。
值得注意的是，研究者团队还对乳腺癌患者的肿瘤组织、癌旁组织和淋巴结组织的菌群结构进行分析。
结果显示，患者肿瘤细胞内的菌群结构与乳腺癌小鼠相近，丰富度较低、兼性厌氧菌比例增加，并跟随肿瘤细胞一起转移到淋巴结处。这说明，在咱们人体内，这些胞内菌或许也能够影响乳腺癌患者的肿瘤转移水平。
总而言之，这项研究为乳腺癌转移的研究指出了一个非常新颖的方向。
所以，乳腺癌细胞在血液中流动时，胞内菌会喊：cancer cells，transform！（？）
参考文献：
[1]D. Nejman, et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria Science, 368 (2020), pp. 973-980
[2]Fu A, Yao B, et al. Tumor-resident intracellular microbiota promotes metastatic colonization in breast cancer. Cell. 2022 Apr 5:S0092-8674(22)00260-4. doi: 10.1016/j.cell.2022.02.027. Epub ahead of print. PMID: 35395179.
[3]Guy, C.T., Cardiff, R.D., and Muller, W.J. (1992). Induction of mammary tumorsby expression of polyomavirus middle T oncogene: a transgenic mouse modelfor metastatic disease. Mol. Cell. Biol. 12, 954–961.
[4]Li, Y., Hively, W.P., and Varmus, H.E. (2000). Use of MMTV-Wnt-1 transgenicmice for studying the genetic basis of breast cancer. Oncogene 19,1002–1009.
本文作者 | 张艾迪
原标题：《《细胞》：首次发现胞内菌帮癌细胞打造转移所需的“钢筋铁骨”！西湖大学团队发现，乳腺癌胞内菌能重塑细胞骨架，促进肿瘤转移》