以下文章来源于BioArt ，作者酶美
BioArt.
高屋建瓴，提供专家点评，引导学术争论，展现学术批评；诚心实意，关注科研生态，推广科研经验，倡导师生交流。
来源：BioArt
点击蓝字 关注我们
生物机体需要调节代谢以应对营养膳食条件的改变。TORC1通路是调控生长和代谢的关键机制。在营养充足情况下，TORC1激活生物物质的合成并抑制分解代谢，包括抑制自噬过程。反之，在营养匮乏的条件下，TORC1被抑制，自噬过程开放，调动细胞降解营养贮备。在自噬中，自噬小体和溶酶体融合以降解生物大分子，溶酶体将降解产物循环输出到胞质中供生物体产能利用。在长程断食过程中，溶酶体输出的氨基酸等降解产物可重新激活TORC1通路。细胞如何调节大分子的循环利用并平衡TORC1通路、自噬的运转是一个值得深入探索的问题。
在器官水平，肝脏通过糖原降解糖异生和ß-氧化为外周器官提供营养。果蝇幼虫fat body脂肪体具有和哺乳动物肝脏、脂肪组织相似的功能，为幼虫发育提供能量，并分泌生长因子调控幼虫成长速率。哈佛医学院遗传系、巴黎大学和海德堡大学的科学家在果蝇fat body中对长时间断食过程中，TORC1活性和自噬过程的调控平衡进行了探索，揭示了溶酶体胱氨酸协调TORC1活性调节和机体产能供应的重要功能。2月18日，Science在线发表这一工作：Lysosomal cystine mobilization shapes the response of TORC1 and tissue growth to fasting。
在长时断食过程中，科学家观察到TORC1底物S6K的磷酸化水平波动变化，说明了TORC1被重新激活，但相对活性水平低于断食前。代谢组学分析发现三羧酸循环的中间产物在断食后随着时间增长而逐步累积，和TORC1活性的逐步升高趋势相一致。补充实验证明循环本身并无明显缺陷，NADH和NAD水平在断食前后无明显改变，进一步提示中间产物累积可能来源于三羧酸循环外补充，例如自噬降解和脂肪分子β氧化。果蝇的遗传实验帮助证明了这一猜测。TORC1活性抑制（GATOR2-/-），自噬活性升高可提高三羧酸循环中间产物的水平；而TORC1的持续激活（GATOR1-/-）则降低了中间产物水平。另一方面，控制三羧酸循环的中间产物的累积可影响TORC1的重新激活。上述证据说明在长时断食过程中，三羧酸循环和TORC1活性调节紧密关联。
筛选实验在果蝇幼虫中同时展开，果蝇幼虫饲喂低蛋白饮食并逐个添加单氨基酸，观察每种氨基酸对幼虫生长的影响：添加半胱氨酸严重影响果蝇幼虫生长。在长时断食的幼虫体内也检测到半胱氨酸水平升高。长时断食中，半胱氨酸主要来源于溶酶体输出的胱氨酸。敲低溶酶体胱氨酸转运蛋白dCTNS，断食期dCTNS-/-幼虫体内半胱氨酸水平降低，胱氨酸累积，并可见断食后期更高的TORC1重激活活性水平。过表达dCTNS则抑制TORC1活性，造成半胱氨酸累积，幼虫生长延迟。嵌合体实验结果表明，断食期dCTNS-/-幼虫细胞无明显可见LC3信号，而dCTNS过表达细胞则表现更高的自噬水平。下一步，作者分析解释了三羧酸循环中间产物水平、TORC1重激活和胱氨酸之间的联系。代谢组学分析证实dCTNS-/-幼虫三羧酸循环中间产物水平降低和其断食期低自噬水平相一致。dCTNS过表达幼虫不仅有更高的自噬水平，三羧酸循环中间产物水平也更高。通过追踪重原子标记的半胱氨酸，dCTNS输送的胱氨酸通过生成CoA至Acetyl-CoA进入三羧酸循环，其中甘油三酯β氧化提供了乙酰基团。在断食过程中，脂肪分解和自噬降解生成的胱氨酸提供了三羧酸循环所需的Acetyl-CoA。与此一致的是，dCTNS-/-幼虫中乙酰辅酶A的水平显著降低；dCTNS过表达幼虫中乙酰辅酶A水平有所升高。
中间产物水平升高也可通过氨基酸对三羧酸循环回补（Anaplerosis）实现。断食过程生成Acetyl-CoA还对丙酮酸羧化酶进行激活，丙酮酸转化为草酰乙酸进入三羧酸循环。重原子标记丙氨酸追踪实验表明丙氨酸转化为丙酮酸实现回补，三羧酸循环中间产物增加。dCTNS过表达幼虫中，丙氨酸回补和氧化反应水平进一步增加。另一方面，三羧酸循环的中间产物可生成不同的氨基酸（Cataplerosis），合成的氨基酸将对TORC1通路产生影响。dCTNS过表达幼虫中，天冬氨酸和下游核酸前体的水平显著降低，精氨酸和谷氨酸水平也有降低。这与之前的实验证据遥相呼应：溶酶体胱氨酸输出增加，Acetyl-CoA合成增加，三羧酸循环中间产物的水平升高，氨基酸回补增加，其合成减少。而氨基酸水平下降，TORC1通路抑制，自噬水平升高。
总结来说，溶酶体胱氨酸穿梭来到线粒体调节三羧酸循环，平衡氨基酸合成和回补，从而实现对TORC1重新激活和自噬通路的调节。在食物短缺情况下，这一半胱氨酸代谢控制将帮助生物平衡分解和合成代谢，平衡生长和生存需求。之前的研究表明：添加半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸（NAC）可显著帮助小鼠、果蝇和线虫寿命延长。NAC添加的小鼠体重降低，效果和饮食限制相仿。这项Science研究论文揭示了半胱氨酸不仅抗氧化，还通过控制特定氨基酸水平来降低mTOR的活性，mTOR活性控制可延长寿命。更进一步，论文证明半胱氨酸是CoA的来源之一，CoA进入线粒体的氧化代谢路径，产生ROS。半胱氨酸的抗氧化功能可与其产生的ROS相抵冲。原文链接：
http://doi.org/10.1126/science.abc4203
来源：BioArt
扫
码
关
注
新学期，新开始
一起加油！
原标题：《【学术前沿】Science｜溶酶体胱氨酸“腾挪”协调机体渡过断食》
