人工选择和自然选择驱动古代和现代犬科动物体型变化

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作为世界领先的全科学领域学术出版社，细胞出版社特与“中国科学院青年创新促进会”合作开设“青促会述评”专栏，以期增进学术互动，促进国际交流。

2022年第三期（总第87期）专栏文章，由中国科学院昆明动物研究所副研究员中国科学院青年创新促进会会员柳延虎就Current Biology中的论文发表述评。

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生物表型与基因的关系一直是生物学家研究热点之一。家犬（Canis lupus familiaris）是被人类驯化的第一个家养动物，也是唯一被驯化的食肉动物。家犬大约3万5千年前从灰狼驯化而来，随着人类迁移扩散至世界各地。经过强烈的人工选育，在约200年内形成了现今大多数的品种犬。世界犬业联盟（The Federation Cynologique Internationale，FCI）制定了每个品种犬的表型标准。目前FCI认证的品种犬有354品种（2021年6月更新），每个品种犬都具有独特的表型。在丰富的表型中，品种间的体型差异备受关注。由于品种间体型差异可达40倍以上，达尔文曾推测家犬起源于多种犬科野生物种。目前已发现约20个基因与家犬的体型相关，其中IGF1（insulin-like growth factor 1）基因控制了大约15%的品种犬体型差异。当前，对于IGF1功能突变的机制和来源尚不清楚。

以Elaine Ostrander博士等科研人员为主的跨国研究团队，利用13个犬科物种的1,431基因组数据，其中包含了古代的犬科动物、现代品种犬和野生犬科动物，解析IGF1对古今品种犬及犬科野生动物中体型差异的影响。研究鉴定到IGF1基因座（CFA15）中一个新的候选突变（rs22397284；chr15:41219654.g.T-29），位于IGF1基因的反义链长片段非编码RNA（IGF1-AS）。在携带纯合基因型CC的家犬中75%是小型家犬（平均体重<15kg）,而携带纯合基因型TT的家犬中75%是大型家犬（平均体重>25kg）（图1A）。此外，在小型雪瑞纳犬和贵宾犬中，纯合基因型CC占主导，而在大型雪瑞纳犬中几乎全部是纯合基因型TT（图1B）。通过对51只家犬的基因型、体重和血清IGF1蛋白水平相关性分析，证明该突变影响血清中IGF1蛋白的表达量（图1C和D）。

为探究该突变的起源，解析了其在33个已发表的家犬和灰狼古DNA基因组中的频率（图2A）。在距今10,930至100年的家犬古DNA中，50%个体携带纯合基因型CC，32%个体携带纯合基因型TT。此外，还研究了古代家犬的体重与纬度和基因型的相关性，发现北纬55度以上地区家犬中大体型基因型T频率较高（75%），而北纬55度以下区域的小体型基因型C的频率较高（79%），这个现象符合伯格曼法则（Bergmann's Rule）。随后分析了9只古代灰狼和114只现在灰狼的基因型频率，结果表明该位点不仅在现今家犬和灰狼以及古代灰狼中都存在分离位点，还与其体型大小相关。此外还发现低纬度小体型灰狼（~25kg）的基因型C频率显著高于高纬度大体型灰狼（~40kg）中基因型C的频率（图2B），这也符合伯格曼法则。

尽管大体型相关基因型T在现今灰狼和古代灰狼中普遍存在，但是不能确定哪个基因型是祖先型。该研究分析了11种野生犬科动物基因型频率、纬度和温度的相关性，结果表明基因型C频率与纬度成负相关，而与温度成正相关。此外，该研究还发现除了2只红狼外，其他野生犬科动物都携带了纯合基因型C，表明小体型基因型C是祖先型（图3）。最后该研究还发现北美洲郊狼的体重和基因型C成负相关（图4）。

总的来说，该研究采用古代和现代犬科动物的基因型与体重的关联分析，解析了家犬体型大小功能突变的起源和作用，以及探究了该突变与犬科动物体重、温度和纬度的相关性。上述工作于1月27日发表在Cell Press旗下旗舰刊Current Biology上。

▲图1 IGF1-AS与家犬体型相关。（A）从230个品种的1,162只狗中收集的IGF1-AS基因型和体重分布。点代表异常值，蓝色菱形表示品种体重平均值，箱线图代表四分位数范围，黑色水平条显示每个的中位数。（B）IGF1-AS等位基因在三种体型的雪纳瑞犬和贵宾犬中的分布，饼图显示基于基因型的人口比例，红色：CC；橙色：CT；黄色：TT。（C）IGF1-AS基因型与体重和血清中IGF-1蛋白水平相关性。（D）体重和血清中IGF-1水平成正相关。蓝线表示回归线；灰色区域代表置信区间。

▲图2 IGF1-AS突变在古代和现在犬科动物中的分布。（A）35种古代犬科动物的DNA采样位置图，按基因型着色。圆圈表示家犬，三角形表示狼。同一地点相同推测年龄的几个样本合并数据。括号内数字表示样品数量。K表示以千年为单位的化石推测年龄。

▲图3 犬科祖先可能体型很小并且携带C等位基因。红色越深表示小体型C等位基因频率越高。

▲图4 IGF1-AS突变与北美郊狼体型的相关性。

（A）美国各州报告的大学和博物馆采样的79只郊狼的平均体重，圆圈大小表示样品数量。（B）来自美国八个州的76个样本中IGF1-AS的C基因型频率。（C）郊狼体重与经度的相关性。（D）IGF1-AS基因型与经度的相关性。（E）对宾夕法尼亚州28只郊狼的分析表明IGF1-AS等位基因频率与体重之间存在显著关系。

论文摘要

家犬（Canis lupus familiaris）是地球上体型变化最大的哺乳动物，品种犬之间的体型相差可达40倍。尽管在考古记录中发现了体型大小不一的狗，但家犬体型巨大差异是过去两个世纪选择的结果。因为家犬饲养员在封闭的繁殖种群中选择和培育了极端表型品种。对200多个家犬品种的分析已经确定了大约20个调节胰岛素加工、脂肪酸代谢、TGFβ信号传导和骨骼形成的体型相关基因。其中，类胰岛素生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF1)占主导地位，控制了大约15%的品种间体型差异。迄今为止，与IGF1相关功能突变的鉴定尚不清楚。本研究，为了识别和阐明IGF1祖先型等位基因在现代犬科动物繁殖中的作用，我们分析了来自13个物种（包括古代和现代犬科动物）的1,431个基因组序列，从而使我们能够定义IGF1的祖先型和衍生型等位基因的进化历史。我们在与IGF1基因相互作用的反义长非编码RNA(IGF1-AS)中发现了一个突变，从而产生了双链体。虽然衍生型突变在现代灰狼和大型家养品种中占主导地位，但倾向于小体型的祖先型等位基因在小型品种和较小的野生犬科动物中很常见。我们的分析表明，这种犬类体型的主要调节因子在更新世狼中几乎消失了，而最近由于人类对小型犬种的选择而导致其频率升高。

Domestic dogs (Canis lupus familiaris) are the most variable-sized mammalian species on Earth, displaying a 40-fold size difference between breeds. Although dogs of variable size are found in the archeological record, the most dramatic shifts in body size are the result of selection over the last two centuries, as dog breeders selected and propagated phenotypic extremes within closed breeding populations. Analyses of over 200 domestic breeds have identified approximately 20 body size genes regulating insulin processing, fatty acid metabolism, TGFβ signaling, and skeletal formation. Of these, insulin-like growth factor 1 (IGF1) predominates, controlling approximately 15% of body size variation between breeds. The identification of a functional mutation associated with IGF1 has thus far proven elusive. Here, to identify and elucidate the role of an ancestral IGF1 allele in the propagation of modern canids, we analyzed 1,431 genome sequences from 13 species, including both ancient and modern canids, thus allowing us to define the evolutionary history of both ancestral and derived alleles at this locus. We identified a single variant in an antisense long non-coding RNA (IGF1-AS) that interacts with the IGF1 gene, creating a duplex. While the derived mutation predominates in both modern gray wolves and large domestic breeds, the ancestral allele, which predisposes to small size, was common in small-sized breeds and smaller wild canids. Our analyses demonstrate that this major regulator of canid body size nearly vanished in Pleistocene wolves, before its recent resurgence resulting from human-imposed selection for small-sized breed dogs.

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述评人简介

柳延虎

中国科学院昆明动物研究所副研究员

中国科学院青年创新促进会会员

柳延虎，博士，中国科学院昆明动物研究所分子进化与基因组多样性学科组副研究员，中国科学院青年创新促进会2022届会员。主要从事动物的群体历史和适应性进化遗传机制，以及家养动物与人类的趋同进化。目前在Nature Genetics、Molecular Biology and Evolution、Science Bulletin、Nature Communication、PNAS、Cell Research和Nucleic Acids Research等杂志发表论文十余篇。

Yan-Hu Liu, Ph.D., associate professor in Molecular Evolution and Genome Diversity Group, Kunming Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences. Member of Youth Innovation Promotion Association CAS since 2022. His major research interests include demographic history and adaptive evolution of animals, convergent evolution between humans and domesticated animals. with current focus on reptile response to climate change at behavioral, physiological and life-historical scales. He has published more than 10 SCI papers on Nature Genetics、Molecular Biology and Evolution、Science Bulletin、Nature Communication、 PNAS、Cell Research and Nucleic Acids Research, etc.

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