【科学普及】谈谈细胞自噬和甲硫氨酸代谢 原创 尹淼 黄威 雷群英 细胞世界
01 自噬是一种生存智慧
自噬（autophagy）是生物体应对营养缺乏，维持生命活动的主要机制之一。
当机体短期饥饿时，在组织和器官水平，肝脏会通过分解将自身储存的糖元转变成葡萄糖，后者通过血液运输，为更重要的器官提供能量，尤其是脑和心脏。如果遭遇长时间的饥饿或者是营养缺乏，我们的身体就会开始分解脂肪和肌肉组织，为维持个体生存提供能量。从微观上看，细胞作为生命的基本单元，也存在类似的生物学过程——细胞在营养缺乏的条件下，同样会通过分解那些不是细胞存活所必须的大分子组分，来产生葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等基本营养元素，并降解一些对细胞有毒害作用的分子，维持细胞的生存和稳态。这一过程，我们称之为细胞自噬。
细胞自噬在健康和疾病中发挥着重要作用，如细胞自噬能够保护心血管细胞生存，在代谢和/或能量应激条件下, 细胞自噬受损会促进心肌病和动脉粥样硬化等的发生和发展。神经细胞中的细胞自噬受损会导致具有细胞毒性作用的易感蛋白堆积，从而促进阿尔兹海默症等神经退行性疾病的发生发展。此外，细胞自噬也和肥胖、糖尿病和肿瘤等代谢性疾病的发生发展密切相关。正因如此，阐明细胞自噬的调控机制引起了研究人员的极大兴趣。科学家广泛而深入的研究，揭示了细胞自噬是一个受到细胞内外营养等信号精细调控的细胞生命活动过程，这项工作也于2016年被授予诺贝尔生理学或医学奖。
如此精细、巧妙的过程，究竟是如何发生的？
02 谁在调控细胞自噬
蛋白质是细胞生命活动的执行者，其基本组成单位是氨基酸分子。有趣的是，近年来的研究揭示氨基酸分子不仅作为合成代谢的原料参与蛋白质分子的合成，而且有些氨基酸分子还能够在调控细胞内重要活动的信号传递过程中发挥信号分子的作用。如作为人体必需氨基酸之一的甲硫氨酸，就被证明是调控细胞自噬的重要信号分子。甲硫氨酸缺乏能够抑制MTOR（(雷帕霉素靶蛋白，能促进物质代谢，参与细胞凋亡、自噬)）信号通路，从而激活细胞自噬。
甲硫氨酸属于人体不能合成的必需氨基酸，它在细胞内的代谢过程被形象地刻画为甲硫氨酸循环（图一）：首先，甲硫氨酸和细胞内的“能量货币”——三磷酸腺苷在酶的催化下生成腺苷甲硫氨酸，腺苷甲硫氨酸作为甲基的直接供体将甲基转移至底物上，同时生成腺苷高半胱氨酸。腺苷高半胱氨酸由腺苷高半胱氨酸水解酶水解生成高半胱氨酸和腺苷，腺苷可以重新生成三磷酸腺苷，而高半胱氨酸则重新生成甲硫氨酸（图一）。在甲硫氨酸循环中，甲硫氨酸作为细胞内各种生命活动所需的甲基化反应的供体，如核酸、蛋白质，脂质等生物大分子的甲基化修饰的甲基基团供体，在调控基因表达，蛋白质的稳定性和功能，以及细胞结构等方面发挥重要作用。
图一：甲硫氨酸循环
Met：甲硫氨酸；SAM：腺苷甲硫氨酸；SAH：腺苷高半胱氨酸；Hcy：高半胱氨酸；Methyl-Substrate：甲基化修饰的底物；Adenosine：腺苷；AHCY：腺苷高半胱氨酸水解酶。
甲硫氨酸循环和细胞自噬，都是维持细胞生存和生长非常重要的生物学过程。2017年，Sabatini课题组发现腺苷甲硫氨酸除了作为细胞内甲硫氨酸代谢中的中间代谢物参与细胞内甲基基团的供给，也可以作为信号分子通过MTOR信号通路抑制细胞自噬。那么甲硫氨酸循环中的其它代谢物是否仅作为代谢中间产物，还是也具有类似的信号功能调控细胞自噬呢？
图二：细胞通过AHCYL1感知胞内SAH浓度并调控自噬的示意图。
当胞内SAH浓度正常的时候，AHCYL1和PIK3C3的结合较弱，自噬处于正常水平；胞内积累SAH的时候，SAH促进了AHCYL1和PIK3C3的结合并抑制了PIK3C3的活性，从而抑制自噬。
我们的最新研究发现细胞内积累腺苷高半胱氨酸同样能够被感知并抑制细胞自噬（图二），特别有趣的是，这个调控过程不依赖于经典的自噬调控通路mTOR信号通路。PIK3C3分子是自噬起始所必需的一个酶。腺苷高半胱氨酸直接结合AHCYL1蛋白分子，从而抑制了PIK3C3的生物活性，直接阻断了自噬的起始过程（图二）。由于腺苷高半胱氨酸调控mTOR下游的PIK3C3，所以腺苷高半胱氨酸对细胞内营养水平的感知更快速和直接。
这项研究发现了代谢物腺苷高半胱氨酸的生物感受器，并且腺苷高半胱氨酸通过该感受器调控了细胞自噬。由此，提出了不同于经典通路mTOR的自噬调控信号。目前甲硫氨酸代谢中的主要中间产物，除了高半胱氨酸，都参与了细胞自噬的调控，这提示了甲硫氨酸循环和细胞自噬的紧密关系，并进一步显示了细胞自噬是多层级、多途径的精细调控模式，为自噬异常导致的疾病提供了新的潜在的治疗靶点。
作者简介：
尹淼 博士，副研究员，复旦大学附属肿瘤医院。
研究方向：营养与肿瘤代谢
黄威 博士后，复旦大学附属肿瘤医院
研究方向：营养与肿瘤代谢
雷群英 教授，博士生导师，复旦大学附属肿瘤医院、复旦大学生物医学研究院。
研究方向：营养与肿瘤代谢
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原标题：《【科学普及】谈谈细胞自噬和甲硫氨酸代谢》