自然杀伤 (NK) 细胞在抗肿瘤免疫中发挥关键作用，但它们的功能如何通过转录后修饰（例如，N6-甲基腺苷 (m6A) 甲基化）进行调节尚不清楚。

2021年9月17日，中国科学技术大学田志刚及彭慧共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“METTL3-mediated m6A RNA methylation promotes the anti-tumour immunity of natural killer cells”的研究论文，该研究报告了肿瘤浸润性 NK 细胞中 m6A“写入器”METTL3 的表达降低，以及 METTL3 的蛋白质表达水平与 NK 细胞中的效应分子之间的正相关。

该研究发现NK 细胞中 Mettl3 的缺失会改变 NK 细胞的稳态并抑制 NK 细胞在肿瘤微环境中的浸润和功能，导致肿瘤加速发展并缩短小鼠的存活期。编码 SHP-2 的基因经过 m6A 修饰，在 METTL3 缺陷的 NK 细胞中其蛋白表达降低。SHP-2 活性降低使 NK 细胞对 IL-15 反应迟钝，这与 METTL3 缺陷 NK 细胞中 AKT 和 MAPK 信号通路的抑制激活有关。这些发现表明m6A甲基化保护了 NK 细胞的稳态和肿瘤免疫监视功能。

另外，2021年9月12日，中国科学技术大学彭慧，田志刚及孙汭共同通讯在Hepatology 在线发表题为“Requirement of RORα for Maintenance and Anti-Tumor Immunity of Liver-Resident Natural Killer Cells/ILC1s”的研究论文，该研究发现 RORα 在肝脏驻留 NK (LrNK) 细胞/ILC1s 中高表达。对 LrNK 细胞/ILC1s 和常规 NK (cNK) 细胞中的 Rora 进行条件消融的小鼠 LrNK 细胞/ILC1s 减少，但 cNK 细胞数量正常。RORα 缺陷的 LrNK 细胞/ILC1s 显示出增加的细胞凋亡和显著改变的转录谱。使用结直肠癌肝转移的小鼠模型，该研究发现 RORα 条件性缺陷导致更激进的肝肿瘤进展和 LrNK 细胞/ILC1 中效应分子的表达受损。因此，用 RORα 激动剂治疗有效地限制了肝转移并促进了 LrNK 细胞/ILC1s 的效应分子表达。总之，该研究揭示了 RORα 在 LrNK 细胞/ILC1 维持和功能中以前未定义的作用，为利用 LrNK 细胞/ILC1 活性治疗肝癌提供了见解。

2021年7月6日，中国科学技术大学魏海明，田志刚及Sun Zimin共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Inflammatory monocytes promote pre-engraftment syndrome and tocilizumab can therapeutically limit pathology in patients”的研究论文，该研究表明脐带血来源的炎性单核细胞产生的 GM-CSF 驱动 PES 病理，并且单核细胞是 PES 期间 IL-6 的主要来源。此外，该研究报告了托珠单抗（tocilizumab）治疗类固醇难治性重度 PES 患者的单臂、单中心临床研究的结果 。该研究符合主要结果指标，因为在 100 天的随访期间没有患者出现非复发性死亡。该研究还满足了中性粒细胞植入和造血的关键次要结果指标。这些发现提供了一种治疗策略，用于解决 PES 和改善非复发死亡率（点击阅读）。

2021年3月21日，中国科学技术大学田志刚、彭慧、孙汭及法国马赛大学EricVivier 共同通讯在Science 发表题为“Liver type 1 innate lymphoid cells develop locally via an interferon-γ-dependent loop” 的研究论文，该研究发现成年肝脏造血前体细胞向1型天然淋巴细胞（肝脏ILC1，即肝脏定居NK细胞）的分化潜能及调控机制，揭示天然淋巴细胞的骨髓外发育新路径（点击阅读）。

作为先天免疫系统的核心组成部分，自然杀伤 (NK) 细胞在肿瘤监测中很重要。与适应性淋巴细胞不同，NK 细胞的激活是由来自生殖系编码的激活和抑制受体的信号的整合决定的。激活后，NK 细胞可以通过释放含有穿孔素和颗粒酶的裂解颗粒杀死靶标恶性细胞，并分泌具有强效抗肿瘤活性的细胞因子 。同时，NK细胞还可以通过死亡配体介导细胞毒性，例如Fas配体（FasL）和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），它们诱导靶细胞凋亡。

NK 细胞的效应子功能也受可溶性分子的调控。其中，白细胞介素 (IL)-15 是一种关键的细胞因子，通过 IL15 受体 (IL-15R) 复合物控制 NK 细胞的存活、增殖和活化，IL15 受体 (IL-15R) 复合物由 α、β链 (CD122) 和常见的 γ链（ γc, CD132）组成。IL-15Rα 在许多细胞类型上广泛表达，并以高亲和力与 IL-15 结合形成异源二聚体，将 IL-15 反式呈现给表达 IL-15Rβ-γc 的细胞 。IL-15Rβ-γc 的参与诱导 JAK1/3-STAT5、Ras-MAPK-ERK 和 PI3K-AKT-mTOR 通路的激活，从而对 NK 细胞的生物学产生多种影响 。然而，IL-15R 下游信号通路的调节尚不完全清楚。

近年来，N6-甲基腺苷（m6A）修饰因其在真核生物中的普遍性和重要性而备受关注。与m6A修饰相关的独立成分有3个：“writers”、“erasers”和“readers” 。甲基转移酶样（METTL）3、METTL14和Wilms的肿瘤1相关蛋白（WTAP）属于“writers”，并形成 m6A 甲基转移酶复合物，将 m6A 安装在目标信使 (m)RNA上。虽然 METTL3 和 METTL14 都含有甲基转移酶结构域；研究表明 METTL3 是催化活性亚基，而 METTL14 作为 RNA 结合平台发挥作用。m6A 修饰调节 mRNA 的剪接、翻译和稳定性，从而影响细胞的分化、增殖和凋亡。例如，造血干细胞的规范和分化需要 m6A 修饰。

对于适应性免疫，已经表明 m6A 甲基化支持 CD4+ T 细胞的增殖和分化，并控制 T 调节细胞的免疫抑制功能。m6A 甲基化还通过含有 YTH 结构域的家族蛋白 1 (YTHDC1)（一种 m6A 读取蛋白）阻碍树突细胞的交叉呈递能力，从而抑制 CD8+ T 细胞介导的抗肿瘤反应。矛盾的是，METTL3 介导的 m6A 甲基化促进了树突细胞的活化和启动 T 细胞的能力。尽管 m6A 甲基化在免疫系统中的作用越来越受到重视，但它对 NK 细胞的影响直到最近才开始被认识到。之前的一项研究报告称，m6A“阅读器”YTHDF2 可促进 NK 细胞效应器功能。然而，m6A“writers”和上游环境因素在NK细胞中调节m6A甲基化的功能目前尚不清楚。

在本研究中，发现 METTL3 表达与 NK 细胞的 m6A 水平和效应子功能呈正相关。NK细胞中METTL3条件性缺陷的小鼠会加剧肿瘤进展，同时NK细胞的数量减少和效应器功能受损。进一步的分析表明，METTL3 介导的 m6A 甲基化保护了 IL-15R 下游的信号通路，从而调节了肿瘤微环境 (TME) 中 NK 细胞对 IL-15 的反应。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-25803-0

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32147

来源：iNature

原标题：《【学术前沿】Nature子刊/Science/Hepatology | 田志刚院士等团队在免疫学领域连续取得进展》