原创 生物世界 生物世界 收录于话题#延年益寿22个

撰文｜nagashi

编辑｜王聪

排版｜水成文

延年益寿，是许多人的愿景，但是随着年龄的增长，人类的各项身体机能会不断衰弱，比如肌肉力量。肌肉衰退所带来的虚弱感成为了困扰许多老年人的难题，这不仅仅影响到个人，也给公共医疗乃至社会造成重大负担。

然而，遗憾的是，科学界对于肌肉衰老的定义、生物学过程及其生物标记物仍缺乏足够的认识，造成肌肉衰老的根本原因更是难以确定。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是生物体氧化还原反应中非常重要的辅酶，在包括代谢、衰老、细胞死亡、DNA修复和基因表达在内的各种生物学过程中起着至关重要的作用。其含量会随着年龄的增长而不断减少。不少研究表明，补充NAD+或NAD+的前体物质β-烟酰胺单核苷酸（NMN），在小鼠模型中，能够显著逆转衰老，延长寿命。

虽然尚未得到临床证实，且价格高昂，但这并不影响富人们对长生不老的追求，李嘉诚、巴菲特等富豪不仅服用NAD+前体NMN，还巨额投资了其研发生产公司ChromaDex。这也导致了NAD+相关保健品的热销，甚至被称为“长生不老药”。

近日，瑞士洛桑联邦理工学院 Johan Auwerx 教授团队在 Cell 子刊 Cell Reports 上发表了题为：NAD+ boosting reduces age-associated amyloidosis and restores mitochondrial homeostasis in muscle 的研究论文。

研究团队从另一个角度看待肌肉衰老的问题——年龄相关的肌肉衰老与退行性肌肉疾病之间存在相似性。研究团队发现，蛋白质聚集物沉积是衰老过程中肌肉退化的根源，并且这种聚集可以通过提高烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的水平来逆转，NAD+可以打开细胞内线粒体的防御系统，恢复肌肉功能。

衰老的特征是失去蛋白质平衡和线粒体稳态。在与年龄相关的肌肉疾病中，如包涵体肌炎（IBM），患者的细胞很难保持正确的蛋白质折叠模式，导致这些错误折叠的蛋白质发生沉淀并在肌肉中形成有毒的蛋白质聚集物。

有趣的是，这些蛋白质聚集物中最显著的成分是β-淀粉样蛋白——就像阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白斑块一样，表明这些疾病都与年龄相关的异常蛋白质聚集相关。

本研究的模式图

在此项研究中，研究人员发现了不同物种——从线虫、小鼠再到人类的衰老肌肉中都存在淀粉样蛋白聚集物。不仅如此，他们还发现这些蛋白聚集物也会损害线粒体功能，这也是首次表明淀粉样蛋白聚集物有助于肌肉衰老并直接损害线粒体。

对此，Johan Auwerx 教授说道：“这些异常的蛋白质聚集物可以作为衰老过程的新生物标记物，且不仅仅局限于大脑和肌肉。”

在肌肉衰老和肌肉疾病中，线粒体和蛋白质代谢受到干扰

那么，我们是否可以通过防止蛋白质聚集物的形成从而逆转肌肉的衰老？

研究人员给线虫喂食了烟酰胺核糖和抗肿瘤药物Olaparib，这两种药物都能提高烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的水平。

研究人员观察到，在线虫体内，这两种化合物开启了线粒体质量控制系统——一种线粒体的防御机制，减少了与年龄相关的淀粉样蛋白聚集，改善了线虫的健康状况和寿命。

提高NAD+的水平可以减少线虫中与年龄相关的淀粉样蛋白聚集

紧接着，研究团队将注意力转移到从老年受试者和包涵体肌炎（IBM）病人身上获取的人体肌肉组织上。研究结果表明，在人类细胞中，NAD+水平的增加同样开启了线粒体质量控制系统，并改善了细胞内的蛋白质聚集现象和线粒体稳态。

更令人鼓舞的是，研究人员还在年老小鼠身上测试了NAD+对逆转肌肉衰老的效用，结果表明，即使在活体动物中，NAD+也能激活线粒体防御系统，并减少了不同骨骼肌组织中淀粉样聚集物的数量和大小。

提高NAD水平可以减少老年小鼠在肌肉细胞和体内的淀粉样沉积

该研究的第一作者 Mario Romani 博士表示，基于这项研究，我们可以在临床试验中检测提高线粒体质量的药物，从而逆转这些与年龄有关的蛋白毒性聚集物，使组织重新恢复活力！

总而言之，这项研究表明，与年龄相关的淀粉样蛋白聚集和线粒体功能障碍是导致肌肉衰老的一个重要促成因素。更重要的是，研究团队证实，可以通过增加NAD+的含量，从而逆转肌肉衰老。这值得进一步的临床研究。

参考资料：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108660

https://www.sciencedaily.com/releases/2021/01/210119114405.htm