中国学者让细胞“命运”转分化，永久性视力损伤小鼠重见光明

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）杨辉研究团队运用最新开发的RNA靶向CRISPR系统CasRx，特异性地在视网膜穆勒胶质细胞中敲低Ptbp1基因的表达，首次在成体中实现了视神经节细胞再生，让永久性视力损伤的模型小鼠“重见光明”；同时证明了这项技术可将纹状体内的星形胶质细胞转分化成多巴胺神经元，基本消除帕金森病小鼠的相关症状。相关成果4月8日在线发表于《细胞》。

在成熟的神经系统中，神经元一般不会再生。在神经退行性疾病中，视神经节细胞死亡导致的永久性失明和多巴胺神经元死亡导致的帕金森病是尤为特殊的两类，如何在成体中再生这两种特异类型的神经元，一直是众多科学家努力的方向。

研究人员首先在体外细胞系中筛选了高效抑制Ptbp1表达的gRNA，设计了特异性标记穆勒胶质细胞和在穆勒胶质细胞中表达CasRx的系统。所有元件以双质粒系统的形式被包装在AAV中并且通过视网膜下注射，特异性地在成年小鼠的穆勒胶质细胞中下调Ptbp1基因的表达。研究表明，在视网膜视神经节细胞层发现了由穆勒胶质细胞转分化而来的视神经节细胞。这些视神经节细胞不仅可以像正常的细胞那样对光刺激产生相应的电信号，还能通过视神经和大脑中正确的脑区建立功能性的联系，并将视觉信号传输到大脑。换言之，在视神经节细胞损伤的小鼠模型中，转分化的视神经细胞可以让永久性视力损伤的小鼠重新建立对光的敏感性。

为进一步发掘治疗潜能，研究人员证明了该策略还能特异性地将纹状体中的星形胶质细胞高效地转分化为多巴胺神经元，并证明了转分化的多巴胺神经元能够展现出和黑质中多巴胺神经元相似的特性。在行为学测试中，研究人员发现“华丽转型”的多巴胺神经元“再就业”成功——可以弥补黑质中缺失的多巴胺神经元的功能，从而将帕金森模型小鼠的运动障碍逆转到接近正常水平。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.024

（原标题 科学家让胶质细胞向神经元转分化 永久性视力损伤小鼠重见光明）